Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — ведущая причина смерти в мире, и их основа — атеросклероз. Несмотря на развитие профилактики и лекарственной терапии, число случаев ССЗ и связанных с ними смертей продолжает расти. Поэтому профилактика и лекарственная терапия необходимы уже на ранних этапах ССЗ, еще до появления симптомов.
Обычно риск атеросклероза оценивают по таким показателям как уровень холестерина, артериальное давление, статус курения и возраст. Но этот метод не позволяет выявить заболевание на ранних стадиях. Современные лекарства влияют на уже известные механизмы — липидный обмен и воспаление. Однако даже при таком лечении у многих пациентов сохраняется высокий сердечно-сосудистый риск.
Один из новых подходов к оценке риска атеросклероза связан с изучением кишечной микробиоты. Метаболиты, которые образуются в результате ее взаимодействия с организмом, могут играть важную роль в развитии ССЗ. Сегодня известно лишь несколько таких соединений, связанных с поздними стадиями атеросклероза. Поэтому особый интерес представляет поиск метаболитов, которые участвуют в самых ранних этапах развития атеросклероза.
Имидазола пропионат (ImP) — микробный метаболит, связанный с атеросклерозом
Для поиска метаболитов, влияющих на атеросклероз, испанские ученые исследовали мышей, предрасположенных к этому заболеванию. Мышам давали корм с высоким содержанием холестерина, который вызывал атеросклероз. Лечение антибиотиками, которое подавляло микробиоту, замедляло развитие заболевания. Это указывает на участие кишечных бактерий в развитии атеросклероза.
Метаболомный анализ показал, что состав плазмы крови меняется в зависимости от диеты и микробиоты. Ученые подтвердили, что метаболит ТМАО связан с атеросклерозом.
Кроме того, ученые выявили новый метаболит — ImP. Его уровень повышался при высокохолестериновой диете и в значительной степени ассоциировался с атеросклерозом. Концентрация ImP зависела от состава микробиоты, особенно от увеличения численности бактерий Escherichia, Shigella и Eubacterium. Однако, чтобы выявить конкретные штаммы бактерий, продуцирующих ImP, нужны дополнительные исследования.
ImP — показатель раннего атеросклероза у людей
Исследование на бессимптомных добровольцах показало: уровень метаболита ImP в крови связан с субклиническим атеросклерозом. В когорте PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis, 400 человек) ImP был повышен у участников с ранними признаками атеросклероза, и его концентрация соответствовала степени сосудистого поражения. Эти результаты подтвердились в независимой выборке из 1844 человек.
ImP связан с образом жизни и микробиотой. Его уровень ниже у людей, придерживавшихся средиземноморской диеты и регулярного завтрака. ImP выше при увеличении численности бактерий Veillonella и Acidaminococcus и ниже при наличии Erysipelotrichaceae и Coriobacteriaceae.
ImP связан с неблагоприятным кардиометаболическим профилем: повышенной глюкозой, воспалением, ожирением, дислипидемией и гипертонией. Даже после поправки на традиционные факторы риска ImP оставался независимым предиктором атеросклероза и повышал точность прогноза по сравнению с классическими биомаркерами, такими как ЛПНП и высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP).
Особенно высокие уровни ImP — у людей с метаболически активным атеросклерозом, связанным с системным воспалением и активацией костного мозга. Это делает ImP перспективным маркером ранних и активных форм атеросклероза.
ImP вызывает атеросклероз без изменения уровня холестерина
В опытах на мышах, предрасположенных к атеросклерозу, добавление ImP в питьевую воду ускоряло развитие атеросклероза в аорте, не изменяя уровень холестерина и глюкозы.
У мышей, получавших ImP восемь недель, увеличивалось число воспалительных моноцитов и Т-хелперов Th1 и Th17. Анализ тканей аорты показал рост доли иммунных клеток, фибробластов и эндотелиальных клеток, а также усиленное накопление Т-клеток и воспалительных макрофагов в атеросклеротических бляшках.
Эффект ImP значительно ослабевал у мышей без Т- и В-клеток. Таким образом, ImP способствует атеросклерозу у предрасположенных мышей через активацию иммунного ответа, без влияния на концентрацию холестерина в крови.
ImP активирует воспаление через путь mTOR
Анализ экспрессии генов в тканях аорты мышей показал, что ImP усиливает воспалительные пути в макрофагах и фибробластах. Заметно снижалась активность генов, связанных с гомеостазом, и повышалась активность генов, связанных с липидным обменом, воспалением и активацией макрофагов.
Эксперименты на клетках показали, что ImP способен активировать эмбриональные фибробласты мышей, стимулируя выработку активного моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, который увеличивает рекрутирование моноцитов и связан с формированием атеросклеротических бляшек. Также ImP стимулировал активацию и воспалительные пути в макрофагах, но не в эндотелиальных клетках аорты. Это показывает, что макрофаги и фибробласты могут быть основными мишенями ImP.
ImP активирует путь mTOR в макрофагах и фибробластах, на что указывает повышение уровня белка p-S6. Ингибитор mTOR (рапамицин) блокировал выработку провоспалительного цитокина TNF, вызванную ImP. В экспериментах на мышах, получавших ImP в течение 8 недель, также наблюдалось повышение уровня p-S6 в макрофагах. При удалении гена Raptor, необходимого для работы mTOR, ImP переставал вызывать атеросклероз.
Таким образом, ImP способствует развитию атеросклероза, активируя mTOR- зависимую воспалительную реакцию в миелоидных клетках.
ImP действует через рецептор I1R, а его блокада защищает от атеросклероза
ImP активирует воспалительные пути в макрофагах и фибробластах через имидазолиновый рецептор I1R. ImP повышал уровни p-S6 и TNF, а антагонист I1R (AGN192403) полностью устранял этот эффект. Также AGN192403 подавлял ImP-зависимую активацию пути mTOR. Удаление гена I1R в миелоидных клетках мышей также предотвращало вызванный ImP атеросклероз.
Чтобы проанализировать потенциальное использование AGN192403 для профилактики вызванного ImP атеросклероза, ученые добавляли ImP вместе с AGN192403 в питьевую воду мышам, предрасположенным к атеросклерозу. Фармакологическая блокада I1R не изменяла уровни холестерина и ImP в крови, но предотвращала продукцию провоспалительных цитокинов, накопление иммунных клеток в аорте и образование атеросклеротических бляшек.
Блокада оси ImP-I1R предотвращает прогрессирование атеросклероза
В эксперименте на мышах, предрасположенных к атеросклерозу, диета с высоким содержанием холестерина вызывала повышение уровня ImP и развитие атеросклероза. Лечение ингибитором I1R (AGN192403) в течение четырех недель снижало прогрессирование атеросклероза у самцов и самок, не изменяя уровень ImP в крови. AGN192403 уменьшал размер и сложность атеросклеротических бляшек, а также подавлял активацию иммунных клеток, не влияя на концентрацию холестерина в плазме.
Таким образом, блокада оси ImP-I1R защищает от атеросклероза за счет подавления воспаления, независимо от уровня холестерина. Это открывает возможность нового подхода к лечению атеросклероза.
Вывод
Атеросклероз долгое время развивается без симптомов, и его трудно выявить на ранних стадиях. Ранее ImP связывали в основном с поздними стадиями сердечно-сосудистых заболеваний. Настоящее исследование показало, что ImP связан с ранним атеросклерозом у людей и вызывает его прогрессирование у мышей, независимо от уровня холестерина.
ImP активирует воспалительные пути в макрофагах и фибробластах, и, в меньшей степени, в эндотелиальных клетках. Это приводит к инфильтрации сосудов иммунными клетками, воспалению и формированию нестабильных атеросклеротических бляшек.
ImP действует через рецептор I1R, запуская mTOR- зависимую воспалительную реакцию в миелоидных клетках. Фармакологическая блокада I1R полностью предотвращает атерогенные эффекты ImP.
Блокада I1R снижает воспаление и замедляет рост атеросклеротических бляшек, не влияя на уровень холестерина. Это делает ось ImP-I1R перспективной терапевтической мишенью, которая может дополнить существующие методы лечения атеросклероза и помочь снизить остаточный риск сердечно-сосудистых осложнений.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis
