Интерфероны (ИФН) – сигнальные молекулы, которые запускают противовирусную защиту организма. Интерфероны влияют на иммунную, эндокринную, а также центральную (ЦНС) и периферическую (ПНС) нервную системы. Интерфероны вырабатываются, когда рецепторы распознавания образов на клеточной поверхности встречают чужеродные молекулы, которые могут означать вирусную или бактериальную атаку или повреждение тканей.

Вирусные инфекции часто связаны с острой болью, так как болевые рецепторы – ноцицепторы – экспрессируют на своей поверхности рецепторы распознавания образов, которые могут ощущать присутствие вирусов. Один из примеров – боль при реактивации вируса простого герпеса.

Чтобы запустить противовирусный ответ, интерфероны связываются с рецепторами интерферонов: ИФН I типа – с рецептором IFNAR, ИФН II типа – с рецептором IFNGR. IFNAR экспрессируется в большинстве клеток, включая иммунные клетки, нейроны и глию спинного мозга.

Различные типы интерферонов по-разному влияют на ощущение боли, которое в мозг передают ноцицепторы.

Интерферон-гамма усиливает болевую чувствительность

Интерферон-гамма – ИФН II типа, выработка которого значительно возрастает при инфекционных и нейровоспалительных заболеваниях. ИФН-гамма обладает провоспалительными свойствами и подавляет репликацию вируса. Передача сигналов ИФН-гамма недолговечна – это важно для восстановления тканей. ИФН-гамма секретируется глиальными клетками, нейронами и инфильтрирующими моноцитами и участвует в стимуляции нейровоспаления, а также в нейропротективных процессах, таких как нейрогенез и восстановление мозга.

ИФН-гамма обладает проноцицептивными свойствами – усиливает болевую чувствительность:

  • В опытах на крысах введение ИФН-гамма в спинномозговой канал снижало болевой порог. Введение ИФН-гамма в спинной мозг вызывало стойкое болевое поведение у грызунов и усиливало спинномозговые ноцицептивные рефлексы.
  • Активация ИФН-гамма наблюдалась в поясничном отделе спинного мозга после повреждения нерва.
  • Локальная активация ИФН-гамма в пульпозном ядре при грыже диска была связана с острой поясничной корешковой болью.
  • Удаление рецептора IFNGR приводило к ослаблению тактильной болевой гиперчувствительности у мышей после повреждения нерва.

Рецепторы ИФН-гамма отвечают за нейропатическую боль, которая возникает при повреждении нерва. В болевой гиперчувствительности участвует глия спинного мозга, которая активируется при повреждении нерва. Спинномозговая глия экспрессирует рецепторы интерферона-гамма – IFNGR. Стимуляция рецепторов IFNGR активирует глию и вызывает длительную болевую гиперчувствительность в ответ на такие безобидные раздражители как прикосновения. Удаление рецепторов IFNGR нарушает активацию глии, вызванную повреждением нерва, и устраняет болевую гиперчувствительность, не влияя на обычную болевую чувствительность.

Интерфероны-альфа и -бета подавляют болевую чувствительность

Интерферон-альфа

Интерферон-альфа – ИФН I типа, который подавляет вирусные инфекции и обладает противоопухолевой активностью. В отличие от ИФН-гамма, ИФН-альфа подавляет болевую чувствительность. В одном из исследований ученые вызывали у крыс иммунный ответ, вводя в спинномозговой канал миРНК, а затем стимулировали воспаление, вводя раствор антигена – полный адъювант Фрейнда. После инъекции миРНК у крыс в спинном мозге активировался ИФН-альфа, который уменьшал воспалительную боль. Введение ИФН-альфа в спинномозговой канал также подавляло болевую гиперчувствительность у крыс с воспалением, а у обычных крыс вызывало обезболивающий эффект и замедляло рефлекс отдергивания задней лапы от болевого раздражителя. При этом антиноцицептивный эффект миРНК и ИФН-альфа блокировался, когда крысам вводили антитела к ИФН-альфа или препарат налоксон, который подавляет действие опиоидов.

Одна из причин антиноцицептивного эффекта ИФН-альфа – в том, что лейкоцитарный интерферон может связываться с опиоидным рецептором, который подавляет болевые ощущения. При введении в мозг ИФН-альфа блокирует ноцицептивную боль и замедляет рефлекторные реакции на физические раздражители. Антагонист опиоидных рецепторов налоксон устраняет эти эффекты. Кроме того, ИФН-альфа имеет сходные фармакологические свойства с опиоидным пептидом β-эндорфином.

В спинном мозге ИФН-альфа и его рецептор IFNAR экспрессируются в глиальных клетках и нейронах и регулируют болевую чувствительность, зависящую от ИФН-альфа. ИФН I типа может быстро подавлять возбудимость ноцицепторов мыши, обезьяны и человека. Введение в спинной мозг нейтрализующего антитела к ИФН-альфа или ИФН-бета приводит к усилению болевой чувствительности у крыс и мышей.

Интерферон-бета

Интерферон-бета – ИФН I типа, который используют для лечения рассеянного склероза. ИФН-бета оказывает обезболивающее действие. В мышиной модели артрита введение ИФН-бета в спинной мозг вызывало кратковременное облегчение боли. Однако совместное введение ИФН-бета и антитела против TNF-α приводило к облегчению боли на несколько недель. Это длительное облегчение боли можно объяснить тем, что ИФН-бета запускал экспрессию IL-10 в спинном мозге.

Другое исследование на мышах показало, что однократное введение ИФН-бета в спинной мозг может на несколько дней ослабить болевую гиперчувствительность, вызванную повреждением нерва, не влияя на двигательную активность или пищевое поведение.

Применение и опасность интерферонов I типа

Интерфероны I типа применяют для лечения различных вирусных инфекций, включая гепатит С и гепатит В, а также онкологических заболеваний. Кроме того, интерфероны I типа можно использовать в качестве противовоспалительных медиаторов, так как ИФН-I стимулируют продукцию противовоспалительных цитокинов (IL-10) и других иммуносупрессивных молекул, а также блокируют экспрессию провоспалительных медиаторов.

Однако на фоне острых вирусных инфекций интерфероны I типа могут вызывать иммунопатологию, способствуя развитию таких аутоиммунных заболеваний как системная красная волчанка, синдром Айкарди-Гутьера, ревматоидный артрит, системный склероз и синдром Шегрена. Кроме того, длительные вирусные инфекции могут привести к высоким концентрациям интерферонов I типа, которые могут подавлять активность В-клеток или приводить к продукции иммуносупрессивных молекул (например, IL-10). Также длительное воздействие ИФН-I вызывает депрессию, тревогу, когнитивные нарушения и даже делирий.

Проноцицептивное действие интерферонов I типа

Интерфероны I типа по-разному влияют на болевую чувствительность, в зависимости от способа введения. Введение ИФН-I в ЦНС подавляет ноцицептивную боль, но местное введение ИФН-I усиливает болевую чувствительность.

Введение ИФН-альфа либо ИФН-бета в подошву усиливало боль от механических раздражителей у мышей. Повышенная болевая чувствительность сохранялась несколько дней. Интересно, что ИФН-альфа, введенный в спинной мозг, подавлял механическую гиперчувствительность, вызванную высокими дозами ИФН-альфа, введенного местно.

Высокие дозы ИФН I типа могут способствовать выработке аутоантител. Так, антитела к ИФН-бета появляются у 3–45% пациентов с рассеянным склерозом, которые получают для лечения ИФН-бета. Особенно это касается пациентов, получающих подкожную форму ИФН-бета. Аутоантитела и соответствующие антигены могут образовывать комплекс IgG-IC, который может напрямую связываться с рецептором FcγR на поверхности нейронов, активируя ноцицепторы и вызывая боль.

Вывод

Интерфероны – сигнальные молекулы, которые клетки вырабатывают для борьбы с инфекцией. ИФН участвуют в болевом синдроме и могут как подавлять боль, так и усиливать ее. Антиноцицептивный и проноцицептивный эффекты интерферонов зависят от типа ИФН, способа введения и дозы, а также от наличия заболевания и его фазы. В спинном мозге ИФН-гамма усиливает боль, тогда как ИФН-альфа и ИФН-бета подавляют болевую чувствительность.

ИФН-альфа и ИФН-бета применяют для лечения инфекционных заболеваний, рака и рассеянного склероза. Однако постоянный высокий уровень ИФН способствует хроническому нейровоспалению, которое связано со старением, снижением когнитивных функций и неврологическими заболеваниями.

Понимание того, как интерфероны влияют на болевую чувствительность и как действуют при физиологических и патологических состояниях, улучшит методы лечения боли после операций, травм и инфекций.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Interferons in Pain and Infections: Emerging Roles in Neuro-Immune and Neuro-Glial Interactions