Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) активируются при повышенной нагрузке на систему кроветворения, чтобы поддерживать уровень эритроцитов. Так происходит, например, при кровопотере, под воздействием радиации, при химиотерапии, бактериальной инфекции и беременности.
Во время беременности эстроген активирует ГСК, увеличивая деление ГСК и внекостномозговой эритропоэз в селезенке, что предотвращает развитие анемии. Серийные кровопотери также усиливают эритропоэз, частично за счет увеличения продукции эритропоэтина. Однако этого недостаточно для объяснения активации ГСК и внекостномозгового гемопоэза, которые наблюдаются после значительных кровопотерь.
Также на ГСК влияют транспозоны – участки ДНК, которые способны перемещаться внутри генома. Ретротранспозоны – особый тип транспозонов, которые перемещаются, используя механизм копирования через РНК. Ретротранспозоны играют важную роль в регуляции иммунного ответа и экспрессии интерферона, но их функции в гемопоэзе взрослого организма изучены слабо.
Группа ученых из США и Германии исследовала роль ретротранспозонов и сигнального пути cGAS-STING в активации ГСК и регуляции эритропоэза во время беременности и других гемопоэтических стрессов. Исследование проводили как на мышах, так и на людях.
Беременность вызывает активацию ретротранспозонов в ГСК
У беременных мышей ретротранспозоны, включая элементы LINE и эндогенные ретровирусы, демонстрировали высокую экспрессию в селезеночных, но не в костномозговых ГСК. У небеременных мышей повышенной экспрессии ретротранспозонов в ГСК не наблюдалось.
У беременных женщин высоко экспрессировались ретротранспозоны LINE и SINE. Кроме того, активировались гены, связанные с эритропоэзом и иммунным ответом на вакцину, включая несколько генов, регулируемых интерфероном (ИФН). ГСК с более высокой экспрессией LINE и SINE имели более выраженные изменения в экспрессии генов, регулируемых ИФН, по сравнению с ГСК с низкой экспрессией LINE и SINE.
Эстроген частично регулирует активацию ретротранспозонов
Введение мышам эстрадиола в дозировке 2 мкг/день в течение 6 дней усиливало деление ГСК костного мозга и селезенки, а также эритропоэз в селезенке. Эстрадиол увеличивал экспрессию ретротранспозонов в селезеночных ГСК, а в меньшей степени – в костномозговых. Однако количество ретротранспозонов, экспрессируемых после введения эстрадиола, было значительно меньше, чем во время беременности, что предполагает существование дополнительных механизмов.
Серийные кровопотери приводят к активации ретротранспозонов
После кровопотерь у мышей в ГСК селезенки активировались гены, связанные с эритропоэзом, по сравнению с ГСК костного мозга и селезенки мышей из контрольной группы, не подвергавшейся кровопотерям. Как и при беременности, ретротранспозоны также высоко экспрессировались в селезеночных ГСК после кровопотерь, что подтверждает их универсальную роль в ответе на гемопоэтические стрессы.
Антиретровирусные препараты подавляют эритропоэз
Ингибиторы обратной транскриптазы, такие как тенофовир и эмтрицитабин – антиретровирусные препараты, которые используются для подавления репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). У небеременных мышей ингибиторы обратной транскриптазы практически не влияли на показатели крови и ГСК костного мозга и селезенки. Однако у беременных мышей ингибиторы обратной транскриптазы снижали количество эритроцитов, не затрагивая количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также уменьшали клеточность костного мозга и частоту ГСК в селезенке. Ингибиторы обратной транскриптазы снижали скорость деления ГСК в костном мозге и селезенке беременных мышей.
Снижение частоты ГСК в селезенке, но не в костном мозге, уменьшало регенеративную активность клеток селезенки, но не клеток костного мозга. Таким образом, обратная транскрипция была необходима для увеличения деления ГСК, эритропоэза в селезенке и поддержания нормального количества эритроцитов во время беременности.
У беременных женщин, принимавших ингибиторы обратной транскриптазы, наблюдалось снижение уровня гемоглобина, которое приводило к анемии. ГСК этих женщин демонстрировали гораздо меньше изменений в экспрессии генов, регулируемых ИФН, по сравнению с ГСК женщин, не принимавших ингибиторы обратной транскриптазы, даже если рассматривать только ГСК с высокой экспрессией LINE и SINE.
Роль cGAS-STING в эритропоэзе
В ГСК костного мозга и селезенки у беременных мышей был активирован белок STING. Ингибиторы обратной транскриптазы уменьшали активацию STING в селезенке.
У небеременных мышей дефицит STING не влиял на показатели крови и ГСК костного мозга и селезенки. Также дефицит STING не влиял на скорость деления ГСК и на регенеративный потенциал клеток костного мозга и селезенки.
Дефицит cGAS практически не влиял на количество клеток крови, клеточность костного мозга и селезенки, а также на частоту ГСК в костном мозге и селезенке. Дефицит cGAS также не влиял на скорость деления ГСК и на восстановительный потенциал клеток костного мозга и селезенки.
У беременных мышей дефицит STING снижал количество эритроцитов, но не лейкоцитов и тромбоцитов. Дефицит STING не уменьшал клеточность костного мозга и селезенки, но значительно снижал частоту ГСК в селезенке, скорость деления ГСК в костном мозге и селезенке и регенеративный потенциал клеток костного мозга и селезенки.
Дефицит cGAS снижал количество эритроцитов, но не уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Дефицит cGAS не уменьшал клеточность костного мозга и селезенки, но снижал частоту ГСК в селезенке, скорость деления ГСК в селезенке и восстановительный потенциал клеток селезенки, но не костного мозга.
Таким образом, активация cGAS-STING способствовала увеличению пролиферации ГСК и эритропоэза в селезенке во время беременности, а дефицит cGAS и STING приводил к снижению количества эритроцитов у беременных мышей.
Роль интерферонов в пролиферации ГСК и эритропоэзе
Активация пути cGAS-STING стимулирует продукцию ИФН-α в ГСК во время беременности. Острое увеличение продукции ИФН-α стимулирует пролиферацию ГСК, однако хроническая продукция ИФН-α истощает потенциал самовосстановления и популяцию ГСК.
У мышей беременность увеличивала уровень ИФН-α в костном мозге и селезенке, но не в плазме крови. Также во время беременности в ГСК, но не системно, усиливались сигналы ИФН-γ. Повышение уровня ИФН-α завело от cGAS-STING, особенно в селезенке. STING необходим для большинства изменений экспрессии генов, регулируемых ИФН и активированных в ГСК во время беременности. Однако в других клетках костного мозга и селезенки STING подавляет ответы ИФН.
ИФН I типа способствовал увеличению селезеночного эритропоэза во время беременности. Однако у мышей с дефицитом Ifnar1 не снижалось количество эритроцитов, что указывает на наличие других механизмов, которые регулируют влияние сигнального пути cGAS-STING на эритропоэз во время беременности. Возможно, эти механизмы включают интерферон II типа.
Вывод
Ретротранспозоны активируются в гемопоэтических стволовых клетках во время беременности, активируя сигнальный путь cGAS-STING и вызывая ответ интерферонов, который способствует активации ГСК и увеличению эритропоэза. Эти механизмы помогают поддерживать уровень эритроцитов, предотвращая анемию при беременности и других гемопоэтических стрессах. Подавление ретротранспозонов с помощью антиретровирусных препаратов может нарушать этот процесс, особенно у беременных. Поэтому использование ингибиторов обратной транскриптазы способствует развитию анемии, подавляя активацию врожденных иммунных путей через ретротранспозоны.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Retrotransposons are co-opted to activate hematopoietic stem cells and erythropoiesis
