Потеря памяти — один из наиболее разрушительных аспектов старения, поскольку эффективные методы его лечения пока отсутствуют. Ключевую роль в формировании и хранении воспоминаний играют нейронные энграммы — устойчивые группы нейронов в гиппокампе. С возрастом у гиппокампа снижается способность хранить новую информацию в нейронных энграммах. Однако механизмы этого процесса до конца не ясны.
В последние годы внимание ученых привлек кишечный микробиом. Его рассматривают как фактор, который может влиять на когнитивные функции. Микробные сигналы кишечника могут участвовать в возрастной потере памяти. При этом конкретные пути передачи информации от кишечника к мозгу остаются недостаточно изученными.
Ученые из Университета Пенсильвании (США) описали цепь взаимодействий по оси микробиом – кишечник – мозг. Она включает кишечные метаболиты, реакции врожденного иммунитета, передачу сигналов по блуждающему нерву и процессы кодирования памяти в гиппокампе. Взаимодействие этих механизмов влияет на скорость когнитивного снижения при старении.
Полученные результаты указывают на несколько потенциальных мишеней для лечения возрастного снижения памяти. Ученые предполагают, что воспаление, вызванное старением микробиома, может нарушать интероцептивную сигнализацию — передачу информации от внутренних органов к мозгу — и тем самым способствовать снижению когнитивных функций.
Влияние микробиома на снижение когнитивных функций
Ученые провели эксперимент: кишечный микробиом пожилых мышей передали молодым. В результате у молодых мышей формировался микробиом, характерный для старения. Это приводило к ухудшению кратковременной памяти и пространственного обучения, при этом общее исследовательское поведение и физическое состояние животных не изменялись.
Дополнительные эксперименты подтвердили, что причиной когнитивных нарушений был именно микробиом, а не социальные факторы совместного содержания. Молодые мыши без микробиома сохраняли нормальные когнитивные функции даже при совместном проживании со старыми мышами. Более того, у мышей без микробиома возрастное снижение когнитивных функций развивалось медленнее.
Подавление микробиома антибиотиками предотвращало передачу когнитивного дефицита от старых мышей молодым. Если антибиотики применяли после появления нарушений памяти, когнитивные функции у молодых мышей восстанавливались, и даже у пожилых мышей наблюдалось улучшение. Эти результаты показывают, что возрастные изменения микробиома могут непосредственно способствовать снижению когнитивных функций.
Бактерия Parabacteroides goldsteinii связана с возрастным снижением памяти
Ученые проанализировали, какие элементы микробиома могут вызывать возрастное ухудшение когнитивных функций. В качестве кандидатов рассматривали бактерии, численность которых увеличивается с возрастом и которые передаются молодым мышам при совместном содержании или трансплантации микробиома.
Для этого ученые наблюдали группу мышей, анализируя их кишечный микробиом в течение жизни. Возраст оказался одним из главных факторов, определяющих состав микробиома: более тысячи бактериальных видов изменяли свою численность на протяжении жизни мышей.
Главным кандидатом оказалась бактерия Parabacteroides goldsteinii. Ее численность увеличивалась с возрастом, и бактерия передавалось молодым мышам при совместном проживании с пожилыми или при трансплантации микробиома. Экспериментальная колонизация P. goldsteinii у безмикробных или обработанных антибиотиками мышей приводила к ухудшению памяти. Аналогичное снижение когнитивных функций наблюдалось у молодых мышей с естественно высоким уровнем этой бактерии.
Другие бактерии, численность которых также менялась с возрастом и которые передавались при совместном проживании, не влияли на когнитивные функции. Эти результаты показывают, что конкретные возрастные изменения микробиома — прежде всего увеличение P. goldsteinii — могут ускорять снижение когнитивных функций у мышей.
Возрастной микробиом снижает реакцию гиппокампа на новизну
Ученые проверили, влияют ли стареющий микробиом и увеличение P. goldsteinii на функцию гиппокампа. Несмотря на выраженное возрастное снижение нейрогенеза и усиление воспаления гиппокампа у старых мышей, эти изменения не передавались молодым мышам при совместном содержании. Также не наблюдалось изменений в структурной пластичности дендритных шипиков. Это показывает, что данные процессы не объясняют влияние микробиома на память.
Анализ экспрессии генов в гиппокампе показал другое нарушение. У молодых мышей при столкновении с новым объектом активируются непосредственно ранние гены — маркеры нейронной активности. Однако у старых мышей и у молодых мышей, содержащихся вместе со старыми, эта реакция ослаблена.
Окрашивание на белок FOS (маркер активности нейронов) подтвердило снижение нейронной активации в ключевых областях гиппокампа — CA1, CA3 и зубчатой извилине. У безмикробных мышей, которым пересадили микробиом от молодых, зубчатая извилина активно реагировала на появление нового объекта. Однако у мышей, получивших микробиом от старых, такая FOS-реакция была значительно слабее. Антибиотики или отсутствие микробиома восстанавливали FOS-реакцию гиппокампа на новый объект. И наоборот, колонизация молодых мышей бактерией P. goldsteinii снижала реакцию гиппокампа на новизну.
Эти результаты показывают, что возрастные изменения микробиома ухудшают память, подавляя нейронные реакции гиппокампа.
Возрастной микробиом подавляет сенсорную сигнализацию блуждающего нерва
У пожилых мышей и у молодых, содержащихся совместно с пожилыми, снижение нейронной активации наблюдается не только в гиппокампе, но и в других сенсорных областях мозга, включая ядро одиночного пути (NTS), соматосенсорную и энторинальную кору. Учитывая роль этих областей в сенсорной обработке, это указывает на ослабление передачи сигналов от кишечных сенсорных нейронов к мозгу.
Эксперименты на мышах показали, что подавление сенсорных нейронов, экспрессирующих рецептор TRPV1, у молодых мышей снижает активацию гиппокампа и ухудшает память, воспроизводя эффект старения. Напротив, искусственная активация этих нейронов — генетически или с помощью агониста TRPV1 капсаицина — восстанавливала нейронную активность гиппокампа и когнитивные функции у старых мышей и у молодых со старым микробиомом. Капсаицин также устранял негативный эффект бактерии P. goldsteinii. Положительное влияние капсаицина на когнитивные функции зависело от наличия нейронов TRPV1.
Ключевую роль в воздействии микробиома на память играет сигнализация через блуждающий нерв, а не через спинномозговые нервы. Подавление чувствительных волокон блуждающего нерва, экспрессирующих PHOX2B и TRPV1, нарушало память и снижало реакцию гиппокампа на новизну. Напротив, воздействие на чувствительные волокна спинномозговых нервов, экспрессирующие TRPV1, не влияло на когнитивные функции. Кальциевая визуализация показала, что у молодых мышей со старым микробиомом снижалась активность чувствительных волокон блуждающего нерва, иннервирующих кишечник: на стимуляцию реагировало меньше клеток, и их ответ был слабее.
Стимуляция чувствительных волокон блуждающего нерва кишечными пептидами — холецистокинином (CCK) и GLP-1 — восстанавливала реакцию гиппокампа и память как у старых мышей, так и у молодых со старым микробиомом. Однако уровни этих пептидов при старении и колонизации P. goldsteinii не изменялись. Это означает, что когнитивные нарушения связаны не с их дефицитом, а с нарушением сенсорной передачи сигналов от кишечника к мозгу.
Бактериальные метаболиты P. goldsteinii подавляют активацию блуждающего нерва и ухудшают память
Когнитивные нарушения, вызванные бактерией P. goldsteinii, связаны не с повреждением кишечного барьера, а с действием секретируемых ею метаболитов. Культуральная жидкость P. goldsteinii вызывала у мышей ухудшение памяти, тогда как культуральная жидкость других бактерий такого эффекта не давала.
Ученые решили выяснить, какой именно метаболит вызывает ухудшение памяти. Среди молекул, количество которых было особенно высоким в культурах P. goldsteinii, ученые выявили среднецепочечную жирную кислоту (MCFA) — 3-гидроксиоктановую кислоту (3-HOA). Пероральное введение 3-HOA и других MCFA воспроизводило ключевые эффекты стареющего микробиома: снижало активацию блуждающего нерва, ослабляло нейронные ответы в ядре одиночного пути и подавляло реакцию гиппокампа на новизну, что приводило к ухудшению памяти.
Уровень MCFA в кишечнике увеличивался с возрастом у обычных мышей, но не у безмикробных или обработанных антибиотиками, и мог передаваться молодым мышам при совместном содержании со старыми.
Ученые предположили, что вмешательства, направленные на снижение выработки бактериального MCFA, могут замедлить скорость когнитивного снижения. Бактериофаг φPDS1 улучшал когнитивные функции у пожилых мышей. Этот бактериофаг не снижал численность P. goldsteinii, но изменял экспрессию генов P. goldsteinii и уменьшал уровень MCFA в кишечнике. В совокупности эти результаты показывают, что фаговое воздействие на кишечные бактерии может снижать уровень MCFA в кишечнике и облегчать снижение когнитивных функций.
MCFA вызывают когнитивное снижение через рецептор GPR84 и воспаление
Влияние MCFA на память связано с рецептором GPR84, для которого MCFA — агонисты. Мыши с дефицитом GPR84 были устойчивы к негативному воздействию MCFA и сохраняли нормальные реакции гиппокампа и память. Напротив, активация GPR84 агонистом эмбелином воспроизводила когнитивные нарушения, тогда как ингибитор рецептора GPR84 PBI-4050 восстанавливал нейронную активность гиппокампа и предотвращал ухудшение памяти, вызванное P. goldsteinii и MCFA. Эффект был похож на действие капсаицина.
GPR84 экспрессируется преимущественно в миелоидных иммунных клетках — макрофагах, моноцитах и нейтрофилах. Их фармакологическое или генетическое подавление предотвращало когнитивные нарушения и восстанавливало нормальную активность блуждающего нерва и гиппокампа. Эксперименты с химерами костного мозга подтвердили, что именно экспрессия GPR84 в периферических миелоидных клетках необходима для развития когнитивных нарушений под действием MCFA.
Активация GPR84 усиливала локальное воспаление — прежде всего в желудочно-кишечном тракте и жировой ткани — и повышала выработку провоспалительных цитокинов TNF и IL-1β. Введение этих цитокинов ухудшало память, тогда как их нейтрализация защищала мышей от когнитивных нарушений. Сигнализация IL-1β напрямую подавляет активность сенсорных волокон блуждающего нерва: удаление рецептора к IL-1β в клетках, экспрессирующих PHOX2B, противодействовало влиянию MCFA на функцию памяти.
Вывод
Возрастные изменения микробиома и рост P. goldsteinii увеличивают уровень MCFA, которые активируют рецептор GPR84 в периферических миелоидных клетках. Это запускает воспалительный ответ, который нарушает сигнализацию блуждающего нерва и подавляет активность гиппокампа, что приводит к снижению памяти.
Источник
Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline
