Циркадные ритмы — это внутренние биологические циклы, которые повторяются примерно каждые 24 часа. Они сохраняются даже при отсутствии внешних сигналов, но в обычных условиях подстраиваются под ритмы окружающей среды. Циркадные ритмы помогают организму поддерживать устойчивость внутренней среды и участвуют в регулировании многих физиологических процессов.
Циркадные ритмы важны для работы иммунной системы: они влияют на то, как иммунные клетки распределяются в организме и как они функционируют. Благодаря этому организм может более эффективно реагировать на повреждения, инфекции и злокачественные клетки.
Как циркадные ритмы управляют иммунной активностью
Циркадные ритмы регулируются внутренними биологическими часами, расположенными как в головном мозге, так и в периферических тканях. Главный координирующий центр — супрахиазматическое ядро гипоталамуса (СХЯ) — получает информацию о свете через зрительный тракт и с ее помощью синхронизирует внутренние ритмы с внешней средой.
На молекулярном уровне циркадные ритмы контролируются сетью транскрипционных факторов, включая белки BMAL1, CLOCK, CRY1/2, PER1/2/3, NR1D1/2 (Rev-Erbα/β) и DBP. Они формируют петли обратной связи, с помощью которых обеспечивают суточную периодичность и согласованность ритмов в разных тканях.
Гены циркадных часов управляют активностью множества других генов, в том числе тех, что связаны с иммунной функцией. Среди них — гены, кодирующие провоспалительные цитокины и хемокины, включая TNF и IL-1β, и хемокиновый рецептор CXCR4. Так циркадные ритмы контролируют суточную динамику иммунных сигналов.
Циркадные ритмы и развитие иммунной системы в перинатальный период
Перинатальный период — ключевой этап, когда формируется способность иммунной системы распознавать патогены и защищать организм от будущих инфекций.
Немецкие ученые описали взаимосвязь между развитием циркадной системы организма и иммунитетом в перинатальный период. Ученые сравнили циркадные и иммунные особенности у новорожденных и взрослых, выделив роль циркадных ритмов и влияния матери на развитие иммунной системы. Эти знания могут помочь укрепить иммунитет у новорожденных, в том числе у недоношенных.
Развитие циркадных ритмов у человека
Циркадная система начинает развиваться еще до рождения, но при рождении остается незрелой. Поэтому плод получает временные сигналы от матери — через плаценту передаются гормональные (мелатонин, кортизол) и температурные сигналы, которые помогают формировать суточные ритмы развивающегося СХЯ и периферических органов. Эти сигналы стимулируют появление ритмической физиологии плода, включая ежедневные изменения частоты сердечных сокращений и дыхательных движений плода.
После рождения внешние сигналы — например свет — постепенно активируют собственные циркадные часы младенца. При этом материнское влияние сохраняется: через грудное молоко передаются вещества, уровень которых колеблется в течение суток: кортизол, иммуноглобулины, цитокины и мелатонин. Эти вещества помогают организму настраивать ритмы сна и бодрствования, а также активности иммунной системы.
Собственные ритмы, включая выработку мелатонина и кортизола, начинают формироваться к 1-3 месяцам, но полное созревание циркадной системы продолжается в течение первого года и зависит от множества факторов — генетики, поведения матери и освещения.
Развитие циркадных ритмов у грызунов
У мышей циркадные ритмы начинают формироваться еще до рождения, но на ранних стадиях беременности ритмичная экспрессия генов минимальна или отсутствует. К концу беременности — примерно с 15 дня — в некоторых тканях, включая сетчатку глаза, сердце, печень и почки, появляются первые ритмы, которые зависят от циркадных сигналов матери.
После рождения циркадные ритмы постепенно развиваются во всех тканях. В СХЯ активность часовых генов стабильно колеблется уже к 3 дню жизни, а к концу второй недели формируются устойчивые ритмы. В периферических органах развитие происходит медленнее: в печени, почках и надпочечниках зрелая ритмичность возникает только после 10 дня жизни. Репродуктивные органы — например яичники — проявляют активность уже к 7 дню.
К подростковому возрасту — около 28 дня — циркадная система становится более устойчивой, а к зрелости — полностью функциональной. Как и у людей, раннее развитие циркадных ритмов у мышей зависит от сигналов матери, что важно учитывать при изучении регуляции иммунной системы.
Развитие иммунной системы
Иммунная система начинает формироваться еще на ранних этапах эмбрионального развития, проходя несколько этапов кроветворения — от желточного мешка к печени плода, а затем к костному мозгу и тимусу. Некоторые иммунные клетки, сформированные в этот период, сохраняются и во взрослом организме. Среди них микроглия, альвеолярные макрофаги и эпидермальные Т-клетки.
Во время беременности иммунная система плода остается в состоянии толерантности — это необходимо для поддержания беременности. Защита обеспечивается в основном материнскими антителами IgG, передаваемыми через плаценту.
После рождения иммунитет ребенка должен быстро перестроиться — от стерильных условий внутриутробной среды к насыщенной микробами внешней среде. Этот переход требует тонкого баланса между толерантностью и активацией. Преждевременные роды или инфекции в перинатальный период могут нарушить этот процесс и повлиять на иммунитет в будущем.
В первые недели жизни основную защиту обеспечивает врожденный иммунитет, но он работает менее эффективно, чем у взрослых. Иммунные реакции слабы, а клетки врожденного иммунитета обладают ограниченной функцией. Развитие иммунной системы регулируется особыми транскрипционными программами, отличными от взрослых, и сопровождается изменениями в составе и свойствах иммунных клеток.
В этот период иммунитет стремительно развивается под влиянием антигенов окружающей среды, формирующих иммунную память и укрепляющих долгосрочный иммунитет. Большую роль в этом играют компоненты материнского иммунитета — антитела IgA и иммунные клетки из грудного молока. Понимание этих процессов важно для поддержки иммунной защиты у новорожденных.
Циркадные ритмы матери и развитие иммунной системы плода
У взрослых циркадные ритмы тесно связаны с физиологическими процессами, но их влияние на иммунную систему в раннем возрасте изучено недостаточно. Известно, что во время беременности циркадные ритмы матери синхронизируют внутренние часы плода, регулируют обмен веществ и формируют иммунную среду в матке, в частности через плаценту.
У мышей нарушение циркадных ритмов у матери сопровождается признаками воспаления в плаценте, нарушением плацентарной васкуляризации и обмена веществ между матерью и плодом. Это может негативно повлиять на развитие плода и успех беременности. Также страдают процессы сосудистого ремоделирования и функция клеток, обеспечивающих иммунную толерантность. Это подчеркивает роль циркадных ритмов в поддержании здоровых иммунных условий беременности.
Циркадные ритмы матери напрямую влияют на формирование иммунной системы новорожденных. У мышей, рожденных от самок с нарушенным световым циклом, наблюдается повышенная восприимчивость к воспалительным заболеваниям. Это связано с нарушением иммуносупрессивной функции клеток-супрессоров миелоидного происхождения (MDSC) — важных регуляторов иммунного ответа. Нарушение обмена веществ, в том числе снижение уровня докозагексаеновой кислоты (ДГК), ослабляет функцию MDSC, но введение ДГК, как и перенос функциональных MDSC, может восстановить иммуносупрессивную функцию этих клеток.
Раннее нарушение циркадных ритмов имеет долгосрочные последствия для иммунной системы. У потомства изменяются иммунные реакции, различающиеся по полу, и наблюдаются изменения в репродуктивной системе самок.
Таким образом, циркадные ритмы матери играют ключевую роль в становлении иммунной системы плода и новорожденного. Однако остается открытым вопрос: развиваются ли циркадные и иммунные системы параллельно или одна из них влияет на другую. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть эту связь.
Циркадные ритмы регулируют иммунные реакции
Циркадные ритмы регулируют активность иммунной системы, влияя на поведение и функции иммунных клеток в разное время суток. Циркадные ритмы управляют перемещением лейкоцитов, презентацией антигена и выработкой цитокинов.
У людей как врожденный, так и адаптивный иммунитет демонстрируют суточные колебания, что наблюдается и у детей, и у взрослых. Например, исследования показывают, что утреннее введение вакцины вызывает более сильный иммунный ответ: выше уровень антител, активнее клеточный иммунитет и ниже риск прорывной инфекции.
В онкологии время суток тоже имеет значение — эффективность иммунотерапии, включая ингибиторы контрольных точек и CAR-Т-клетки, зависит от времени их введения. У людей и грызунов наибольшая иммунная активность приходится на начало периода бодрствования. Это связано с ритмичным перемещением иммунных клеток, пролиферацией и формированием зародышевого центра.
Циркадные иммунные вмешательства в раннем возрасте
Инфекции, такие как пневмония, сепсис и менингит, остаются ведущими причинами смертности у новорожденных. Вакцинация — ключевой способ профилактики, вызывающий иммунный ответ безопасным способом в раннем возрасте. Ранее считалось, что иммунная система новорожденных слабо реагирует на вакцины, однако недавние данные это опровергают: новорожденные хорошо реагируют на некоторые вакцины, включая БЦЖ, оральные вакцины против полиомиелита (ОПВ) и вакцину против гепатита B.
Эффективность вакцинации зависит от времени суток у взрослых и детей. Возможно, у новорожденных тоже есть циркадные колебания иммунитета, но это пока не подтверждено. Поэтому, чтобы определить, может ли учет времени суток повысить эффективность вакцинации в раннем возрасте, нужны дальнейшие исследования.
Кроме того, стабильные циркадные ритмы матери во время беременности и после родов важны для формирования иммунитета у ребенка. Нарушения режима сна, освещения и распорядка дня у беременных могут негативно повлиять на иммунную систему потомства. Поэтому поддержание регулярных циклов света и темноты и распорядка дня в этот период — простая и доступная мера, которая может способствовать оптимальному развитию иммунитета у потомства.
Вывод
Хотя у взрослых циркадные ритмы признаны важными регуляторами иммунной функции, их значение в раннем возрасте остается недостаточно изученным. Новые данные подчеркивают ключевую роль материнских циркадных сигналов, передаваемых через плаценту и грудное молоко, в поддержании защитной среды и настройке иммунной системы плода и новорожденного. Нарушения циркадных ритмов в этот критический период могут иметь долгосрочные последствия для иммунитета и репродуктивного здоровья потомства.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Development of a circadian immune system
