Зачем нужен тимус
Тимус или вилочковая железа – первичный лимфоидный орган, в котором развиваются и созревают иммунные клетки, которые расселяются потом по всему организму. Эти клетки уничтожают как злокачественные новообразования — раковые клетки, так и борются с широким спектром чужеродных антигенов: вирусами, бактериями, паразитами, грибками.
Тимус хрупок и чувствителен к воздействиям внешних факторов. Он постоянно испытывает циклы деградации и регенерации. Дегенерации вилочковой железы способствуют:
- атаки чужеродных организмов;
- повреждения лекарственными препаратами, ионизирующим излучением, токсинами;
- изменения гормонального фона.
После повреждений тимус восстанавливается, но с возрастом процесс регенерации ухудшается и железа деградирует. Это проявляется в уменьшении размера тимуса, ухудшении его архитектуры. В результате снижается количество и разнообразие созревающих в нем иммунных клеток.
Наиболее сильно деградация и дисфункция вилочковой железы проявляются в виде:
- рецидивов онкологических заболеваний;
- аутоиммунитета, когда иммунные клетки атакуют здоровые органы;
- неблагоприятного клинического исхода при инфекциях, которые у человека со здоровым тимусом не вызывают заболевания.
В этом обзоре перечислены факторы, вызывающие дегенерацию вилочковой железы, и стратегии улучшения ее регенерации.
Факторы повреждения и деградации тимуса
Острая травма
Глюкокортикоиды вызывают острую деградацию вилочковой железы. Разрушающе действуют как препараты этого класса, например дексаметазон, так и глюкокортикоиды, вырабатываемые самим организмом. Например, при стрессе или при нарушении механизмов регуляции функции надпочечников вырабатывается чрезмерное количество гормона кортизола – естественного глюкокортикоида.
Как показали в 2002 году венгерские ученые, глюкокортикоиды способствуют запрограммированной гибели незрелых тимоцитов (клеток тимуса). Итальянские ученые в 2003 году подтвердили это открытие, показав, что синтетический глюкокортикоид дексаметазон стимулирует выработку в тимоцитах белков, вызывающих их запрограммированную гибель. А китайские ученые в 2018 году уточнили, что дексаметазон повреждает клетки самого тимуса и меняет его архитектуру, что впоследствии и приводит к уменьшению количества производимых им иммунных клеток.
Инфекционные заболевания требуют от тимуса адекватного иммунного ответа. В то же время тимус является мишенью для множества патогенов, которые через кровоток попадают в орган, нарушают его структуру и искажают процесс созревания иммунных клеток.
Например, в 2021 году немецкие ученые установили, что вирус гриппа А вызывает атрофию тимуса, повышенную гибель незрелых иммунных клеток и снижение их разнообразия. Столь же разрушительно на вилочковую железу влияют и бактериальные инфекции. В 2020 году китайские ученые продемонстрировали это на стрептококковой инфекции.
В 2021 году другая группа китайских ученых обобщила накопленные знания и опубликовала обзор инфекций, вызывающих атрофию тимуса. Среди наиболее распространенных вирусных заболеваний – грипп А, герпес, гепатит С, ВИЧ. Множество механизмов, вызывающих атрофию тимуса, связаны с бактериальными инфекциями: сальмонеллезом, заражением кишечной палочкой, стрептококками и стафилококками, микобактериями. Значительная часть обзора посвящена паразитарным и грибковым инфекциям, которые негативно влияют на тимус, выделяя токсины.
Химио- и лучевая терапия оказывают катастрофическое воздействие на тимус. Данные методы применяются при лечении рака или перед трансплантацией костного мозга. Во время терапии погибают не только опухолевые клетки, но и клетки вилочковой железы, периферические иммунные клетки и микроокружение тимуса. Химиотерапия значительно ухудшает функцию тимуса и вызывает его атрофию – уменьшает дольки всего органа, снижает количество и разнообразие развивающихся в нем иммунных клеток.
В 2016 году китайские ученые опубликовали клиническое исследование 54 взрослых, получавших химиотерапию для лечения лимфомы. С помощью серийной компьютерной томограммы ученые наблюдали быструю деградацию органа и последующее 12-месячное его восстановление. Ученые отметили, что у молодых людей тимус лучше сохранял способность к регенерации, чем у пожилых.
Эпителиальные клетки тимуса устойчивы к радиационному облучению. Однако, как показали швейцарские ученые в 2016 году, эта устойчивость значительно снижается при гипоксии (нехватке кислорода).
При трансплантации костного мозга вырабатываемые трансплантатом иммунные клетки воспринимают тимус хозяина как чужеродный организм и стремятся его уничтожить. Происходит разрушение ткани. Процесс усугубляется выработкой донорскими клетками интерферона-гамма, который ускоряет запрограммированную гибель тимоцитов хозяина. Этот механизм был продемонстрирован на мышах швейцарскими учеными в 2007 году.
Хроническая травма
Старение организма характеризуется снижением функций иммунной системы. Главная причина этого снижения — деградация тимуса: уменьшение его размера, ухудшение структуры, замещение тканей органа на жировую и соединительную ткани. В результате нарушается процесс созревания иммунных клеток и уменьшается их разнообразие, а вакцинация становится менее эффективной. Таким образом, в организме пожилых людей накапливаются стареющие иммунные клетки памяти, которые приводят к хроническому воспалению. Тимус подвергается постоянному возрастному старению вне зависимости от своей способности к омоложению.
В 2003 году австралийские ученые рассчитали, что количество созревающих иммунных клеток в тимусе уменьшается в среднем в два раза каждые 16 лет. Согласно этому расчёту, к 55 годам только 5% иммунных клеток организма выходят из вилочковой железы.
В 2020 году ученые из Университета северного Техаса (США) опубликовали обзор исследований о связи между возрастной деградацией вилочковой железы, иммунным старением и хроническим воспалением. Ученые показали решающую роль этих процессов в прогрессировании возрастных неврологических, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.
Стратегии регенерации тимуса
Регенерация эпителиальных клеток тимуса
Эпителиальные клетки тимуса критически важны для нормального функционирования органа и для его омоложения. Исследования регенерации тимуса направлены на гормональную терапию и лечение специальными белками, которые вырабатывает вилочковая железа.
Фактор роста кератиноцитов способствует размножению эпителиальных клеток тимуса и защищает их от повреждений.
В 2007 году международный коллектив ученых опубликовал исследование, в котором описываются механизмы и сроки омоложения тимуса. В течение 2 недель использования фактора роста кератиноцитов количество эпителиальных клеток тимуса вернулось к нормальному значению и восстановилось микроокружение созревающих иммунных клеток.
В 2017 году другой международный коллектив ученых открыл, что сигналы от фактора роста кератиноцитов к эпителиальным клеткам тимуса активирует противоопухолевый белок p53. Этот белок активирует гены, необходимые для созревания иммунных клеток. У мышей, лишенных этого белка, регенерация тимуса происходит с дефектами.
В 2007 году американские ученые исследовали препарат рекомбинантного человеческого фактора роста кератиноцитов для лечения онкологических пациентов. У 212 участников с раком крови развился оральный мукозит после высоких доз химио- и лучевой терапии. Фактор роста кератиноцитов ускорял лечение мукозита примерно на 30%.
Интерлейкин-22 (IL-22) имеет решающее значение для восстановления вилочковой железы после повреждения.
В 2017 году американские ученые показали результаты влияния IL-22 на регенерацию тимуса после трансплантации костного мозга. Трансплантат вызвал деградацию эпителия тимуса. Одновременно наблюдался дефицит IL-22. Введение препарата IL-22 ускоряло регенерацию вилочковой железы. Эксперименты проводились на мышах.
В 2021 году китайские ученые опубликовали результаты клинического исследования, в котором наблюдали динамику интерлейкина-22 у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. Увеличение в крови содержания IL-22 коррелировало с количеством созревающих иммунных клеток. Также у пациентов с высоким уровнем IL-22 реже встречались осложнения, когда трансплантат подавлял иммунную систему хозяина.
Гормон роста стимулирует рост всех тканей организма, включая тимус.
В 2016 году американские ученые показали, что с возрастом в плазме снижается уровень гормона роста.
В клиническом исследовании 2008 года гормон роста обращал вспять атрофию тимуса при лечении пациентов с ВИЧ. Процесс сопровождался увеличением в крови количества иммунных клеток.
В другом клиническом исследовании 2019 года участвовали здоровые мужчины в возрасте от 51 до 65 лет. Это первое исследование на людях для обращения вспять иммунного старения и снижения эпигенетического возраста — характеристик ДНК, определяющих биологический возраст органа, ткани, отдельных клеток. Ученые ведущих университетов США использовали рекомбинантный человеческий гормон роста, который подкожно вводили участникам через день. Также участники принимали:
- метформин для профилактики диабета, поскольку гормон роста увеличивает риск развития диабета;
- прастерон для компенсации возрастного снижения уровня гормона надпочечников.
В качестве пищевых добавок использовались витамин Д и цинк.
В результате ученые наблюдали качественное улучшение плотности тимуса — замещение жировой ткани функциональными клетками. На результатах МРТ клетки жировой ткани отмечены светлым, а функциональные клетки – темным:
Источник изображения: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13028
Аналогичный процесс регенерации ученые наблюдали и в костном мозге. Также у участников увеличивалось разнообразие и количество критически важных иммунных клеток. Эпигенетическая возрастная регрессия участников составила в среднем 2,5 года за 12 месяцев исследования. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев после окончания приема препаратов и добавок.
Восстановление тимоцитов — иммунных клеток, созревающих в тимусе
Снижение уровня половых гормонов уменьшает скорость деградации вилочковой железы. Во время полового созревания уровни тестостерона (у мужчин) и эстрогена (у женщин) значительно увеличиваются. Эти гормоны вызывают запрограммированную гибель тимоцитов, а эстроген (эстрадиол) дополнительно стимулирует атрофию тимуса. Однако этот механизм до конца не изучен.
В 2015 году международная группа ученых продемонстрировала, что росту тимуса и увеличению разнообразия иммунных клеток способствует хирургическое разрушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Это эндокринный комплекс, регулирующий выработку половых гормонов.
Аналогичные результаты были получены в 2005 году австралийскими учеными в исследовании пациентов с раком предстательной железы. Было замечено, что после андрогенной блокады у пациентов увеличивалось количество и разнообразие иммунных клеток.
Инъекции клеток-предшественников увеличивают количество созревающих в тимусе иммунных клеток.
Как установили в 2009 году канадские ученые, клетки-предшественники человеческих иммунных клеток успешно приживаются в тимусе иммунодефицитных мышей. Процедура способствует восстановлению их иммунитета.
Это направление продолжили японские ученые в 2013 году. В лабораторных условиях ученые перепрограммировали стволовые клетки по образцу стареющих иммунных клеток. В результате получились молодые иммунные клетки, способные к интенсивному размножению. Специалисты отмечают, что у молодых клеток были удлиненные теломеры — концевые участки хромосом, защищающие ДНК от повреждений при делении клетки.
Выводы
Тимус – важный орган иммунной системы. Под воздействием внешних факторов он деградирует, а потом восстанавливается. Однако с возрастом его способность к регенерации ухудшается. Деградации способствуют естественные и искусственные глюкокортикоиды, заболевания, химио- и лучевая терапия. Основная масса стратегий регенерации тимуса находится на стадии исследований на животных и клеточных моделях. Наиболее перспективные направления уже проверяются на небольших группах пациентов и здоровых добровольцев.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источники
- Dynamic of plasma IL-22 level is an indicator of thymic output after allogeneic hematopoietic cell transplantation
- Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection
- Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans
- Role of Bone Marrow Maturity, Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor, and Forkhead Box Protein N1 in Thymic Involution and Rejuvenation
- Sex steroid ablation: an immunoregenerative strategy for immunocompromised patients
- Characterization in vitro and engraftment potential in vivo of human progenitor T cells generated from hematopoietic stem cells
- Generation of Rejuvenated Antigen-Specific T Cells by Reprogramming to Pluripotency and Redifferentiation
- Activation of Thymic Regeneration in Mice and Humans following Androgen Blockade
- Glucocorticoid (GC) sensitivity and GC receptor expression differ in thymocyte subpopulations
- Dexamethasone-induced apoptosis of thymocytes: role of glucocorticoid receptor–associated Src kinase and caspase-8 activation
- Improvement of glucocorticoid-impaired thymus function by dihydromyricetin via up-regulation of PPARγ-associated fatty acid metabolism
- Influenza A virus-induced thymus atrophy differentially affects dynamics of conventional and regulatory T-cell development in mice
- Streptococcus suis Serotype 2 Infection Causes Host Immunomodulation through Induction of Thymic Atrophy
- Infection-Associated Thymic Atrophy
- Thymic hyperplasia after chemotherapy in adults with mature B cell lymphoma and its influence on thymic output and CD4+ T cells repopulation
- Differential Response of Mouse Thymic Epithelial Cell Types to Ionizing Radiation-Induced DNA Damage
- Donor T-cell alloreactivity against host thymic epithelium limits T-cell development after bone marrow transplantation
- Naive T cells are maintained by thymic output in early ages but by proliferation without phenotypic change after age twenty
- Contributions of Age-Related Thymic Involution to Immunosenescence and Inflammaging
- Keratinocyte growth factor (KGF) enhances postnatal T-cell development via enhancements in proliferation and function of thymic epithelial cells
- Thymic epithelial cells require p53 to support their long-term function in thymopoiesis in mice
- Palifermin for Oral Mucositis after Intensive Therapy for Hematologic Cancers
- Loss of thymic innate lymphoid cells leads to impaired thymopoiesis in experimental graft-versus-host disease