Зачем нужен тимус

Тимус или вилочковая железа – первичный лимфоидный орган, в котором развиваются и созревают иммунные клетки, которые расселяются потом по всему организму. Эти клетки уничтожают как злокачественные новообразования — раковые клетки, так и борются с широким спектром чужеродных антигенов: вирусами, бактериями, паразитами, грибками.

Тимус хрупок и чувствителен к воздействиям внешних факторов. Он постоянно испытывает циклы деградации и регенерации. Дегенерации вилочковой железы способствуют:

  • атаки чужеродных организмов;
  • повреждения лекарственными препаратами, ионизирующим излучением, токсинами;
  • изменения гормонального фона.

После повреждений тимус восстанавливается, но с возрастом процесс регенерации ухудшается и железа деградирует. Это проявляется в уменьшении размера тимуса, ухудшении его архитектуры. В результате снижается количество и разнообразие созревающих в нем иммунных клеток.

Наиболее сильно деградация и дисфункция вилочковой железы проявляются в виде:

  • рецидивов онкологических заболеваний;
  • аутоиммунитета, когда иммунные клетки атакуют здоровые органы;
  • неблагоприятного клинического исхода при инфекциях, которые у человека со здоровым тимусом не вызывают заболевания.

В этом обзоре перечислены факторы, вызывающие дегенерацию вилочковой железы, и стратегии улучшения ее регенерации.

Факторы повреждения и деградации тимуса

Острая травма

Глюкокортикоиды вызывают острую деградацию вилочковой железы. Разрушающе действуют как препараты этого класса, например дексаметазон, так и глюкокортикоиды, вырабатываемые самим организмом. Например, при стрессе или при нарушении механизмов регуляции функции надпочечников вырабатывается чрезмерное количество гормона кортизола – естественного глюкокортикоида.

Как показали в 2002 году венгерские ученые, глюкокортикоиды способствуют запрограммированной гибели незрелых тимоцитов (клеток тимуса). Итальянские ученые в 2003 году подтвердили это открытие, показав, что синтетический глюкокортикоид дексаметазон стимулирует выработку в тимоцитах белков, вызывающих их запрограммированную гибель.  А китайские ученые в 2018 году уточнили, что дексаметазон повреждает клетки самого тимуса и меняет его архитектуру, что впоследствии и приводит к уменьшению количества производимых им иммунных клеток.

Инфекционные заболевания требуют от тимуса адекватного иммунного ответа. В то же время тимус является мишенью для множества патогенов, которые через кровоток попадают в орган, нарушают его структуру и искажают процесс созревания иммунных клеток.

Например, в 2021 году немецкие ученые установили, что вирус гриппа А вызывает атрофию тимуса, повышенную гибель незрелых иммунных клеток и снижение их разнообразия. Столь же разрушительно на вилочковую железу влияют и бактериальные инфекции. В 2020 году китайские ученые продемонстрировали это на стрептококковой инфекции.

В 2021 году другая группа китайских ученых обобщила накопленные знания и опубликовала обзор инфекций, вызывающих атрофию тимуса.  Среди наиболее распространенных вирусных заболеваний – грипп А, герпес, гепатит С, ВИЧ. Множество механизмов, вызывающих атрофию тимуса, связаны с бактериальными инфекциями: сальмонеллезом, заражением кишечной палочкой, стрептококками и стафилококками, микобактериями. Значительная часть обзора посвящена паразитарным и грибковым инфекциям, которые негативно влияют на тимус, выделяя токсины.

Химио- и лучевая терапия оказывают катастрофическое воздействие на тимус. Данные методы применяются при лечении рака или перед трансплантацией костного мозга. Во время терапии погибают не только опухолевые клетки, но и клетки вилочковой железы, периферические иммунные клетки и микроокружение тимуса. Химиотерапия значительно ухудшает функцию тимуса и вызывает его атрофию – уменьшает дольки всего органа, снижает количество и разнообразие развивающихся в нем иммунных клеток.

В 2016 году китайские ученые опубликовали клиническое исследование 54 взрослых, получавших химиотерапию для лечения лимфомы. С помощью серийной компьютерной томограммы ученые наблюдали быструю деградацию органа и последующее 12-месячное его восстановление. Ученые отметили, что у молодых людей тимус лучше сохранял способность к регенерации, чем у пожилых.

Эпителиальные клетки тимуса устойчивы к радиационному облучению. Однако, как показали швейцарские ученые в 2016 году, эта устойчивость значительно снижается при гипоксии (нехватке кислорода).

При трансплантации костного мозга вырабатываемые трансплантатом иммунные клетки воспринимают тимус хозяина как чужеродный организм и стремятся его уничтожить. Происходит разрушение ткани. Процесс усугубляется выработкой донорскими клетками интерферона-гамма, который ускоряет запрограммированную гибель тимоцитов хозяина. Этот механизм был продемонстрирован на мышах швейцарскими учеными в 2007 году.

Хроническая травма

Старение организма характеризуется снижением функций иммунной системы. Главная причина этого снижения — деградация тимуса: уменьшение его размера, ухудшение структуры, замещение тканей органа на жировую и соединительную ткани. В результате нарушается процесс созревания иммунных клеток и уменьшается их разнообразие, а вакцинация становится менее эффективной. Таким образом, в организме пожилых людей накапливаются стареющие иммунные клетки памяти, которые приводят к хроническому воспалению. Тимус подвергается постоянному возрастному старению вне зависимости от своей способности к омоложению.

В 2003 году австралийские ученые рассчитали, что количество созревающих иммунных клеток в тимусе уменьшается в среднем в два раза каждые 16 лет. Согласно этому расчёту, к 55 годам только 5% иммунных клеток организма выходят из вилочковой железы.

В 2020 году ученые из Университета северного Техаса (США) опубликовали обзор исследований о связи между возрастной деградацией вилочковой железы, иммунным старением и хроническим воспалением. Ученые показали решающую роль этих процессов в прогрессировании возрастных неврологических, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Стратегии регенерации тимуса

Регенерация эпителиальных клеток тимуса

Эпителиальные клетки тимуса критически важны для нормального функционирования органа и для его омоложения. Исследования регенерации тимуса направлены на гормональную терапию и лечение специальными белками, которые вырабатывает вилочковая железа.

Фактор роста кератиноцитов способствует размножению эпителиальных клеток тимуса и защищает их от повреждений.

В 2007 году международный коллектив ученых опубликовал исследование, в котором описываются механизмы и сроки омоложения тимуса. В течение 2 недель использования фактора роста кератиноцитов количество эпителиальных клеток тимуса вернулось к нормальному значению и восстановилось микроокружение созревающих иммунных клеток.

В 2017 году другой  международный коллектив ученых открыл, что сигналы от фактора роста кератиноцитов к эпителиальным клеткам тимуса активирует противоопухолевый белок p53. Этот белок активирует гены, необходимые для созревания иммунных клеток. У мышей, лишенных этого белка, регенерация тимуса происходит с дефектами.

В 2007 году американские ученые исследовали препарат рекомбинантного человеческого фактора роста кератиноцитов для лечения онкологических пациентов.  У 212 участников с раком крови развился оральный мукозит после высоких доз химио- и лучевой терапии. Фактор роста кератиноцитов ускорял лечение мукозита примерно на 30%.

Интерлейкин-22 (IL-22) имеет решающее значение для восстановления вилочковой железы после повреждения.

В 2017 году американские ученые показали результаты влияния IL-22 на регенерацию тимуса после трансплантации костного мозга. Трансплантат вызвал деградацию эпителия тимуса. Одновременно наблюдался дефицит IL-22. Введение препарата IL-22 ускоряло регенерацию вилочковой железы. Эксперименты проводились на мышах.

В 2021 году китайские ученые опубликовали результаты клинического исследования, в котором наблюдали динамику интерлейкина-22 у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. Увеличение в крови содержания IL-22 коррелировало с количеством созревающих иммунных клеток. Также у пациентов с высоким уровнем IL-22 реже встречались осложнения, когда трансплантат подавлял иммунную систему хозяина.

Гормон роста стимулирует рост всех тканей организма, включая тимус.

В 2016 году американские ученые показали, что с возрастом в плазме снижается  уровень  гормона роста.

В клиническом исследовании 2008 года гормон роста обращал вспять атрофию тимуса при лечении пациентов с ВИЧ. Процесс сопровождался увеличением в крови количества иммунных клеток.

В другом клиническом исследовании 2019 года участвовали здоровые мужчины в возрасте от 51 до 65 лет.  Это первое исследование на людях для обращения вспять иммунного старения и снижения эпигенетического возраста — характеристик ДНК, определяющих биологический возраст органа, ткани, отдельных клеток. Ученые ведущих университетов США использовали рекомбинантный человеческий гормон роста, который подкожно вводили участникам через день. Также участники принимали:

  • метформин для профилактики диабета, поскольку гормон роста увеличивает риск развития диабета;
  • прастерон для компенсации возрастного снижения уровня гормона надпочечников.

В качестве пищевых добавок использовались витамин Д и цинк.

В результате ученые наблюдали качественное улучшение плотности тимуса — замещение жировой ткани функциональными клетками. На результатах МРТ клетки жировой ткани отмечены светлым, а функциональные клетки – темным:

Источник изображения: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13028

Аналогичный процесс регенерации ученые наблюдали и в костном мозге. Также у участников увеличивалось разнообразие и количество критически важных иммунных клеток. Эпигенетическая возрастная регрессия участников составила в среднем 2,5 года за 12 месяцев исследования. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев после окончания приема препаратов и добавок.

Восстановление тимоцитов — иммунных клеток, созревающих в тимусе

Снижение уровня половых гормонов уменьшает скорость деградации вилочковой железы. Во время полового созревания уровни тестостерона (у мужчин) и эстрогена (у женщин) значительно увеличиваются. Эти гормоны вызывают запрограммированную гибель тимоцитов, а эстроген (эстрадиол) дополнительно стимулирует атрофию тимуса. Однако этот механизм до конца не изучен.

В 2015 году международная группа ученых продемонстрировала, что росту тимуса и увеличению разнообразия иммунных клеток способствует хирургическое разрушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.  Это эндокринный комплекс, регулирующий выработку половых гормонов.

Аналогичные результаты были получены в 2005 году австралийскими учеными в исследовании пациентов с раком предстательной железы. Было замечено, что после андрогенной блокады у пациентов увеличивалось количество и разнообразие иммунных клеток.

Инъекции клеток-предшественников увеличивают количество созревающих в тимусе иммунных клеток.

Как установили в 2009 году канадские ученые, клетки-предшественники человеческих иммунных клеток успешно приживаются в тимусе иммунодефицитных мышей. Процедура способствует восстановлению их иммунитета.

Это направление продолжили японские ученые в 2013 году. В лабораторных условиях ученые перепрограммировали стволовые клетки по образцу стареющих иммунных клеток.  В результате получились молодые иммунные клетки, способные к интенсивному размножению. Специалисты отмечают, что у молодых клеток были удлиненные теломеры — концевые участки хромосом, защищающие ДНК от повреждений при делении клетки.

Выводы

Тимус – важный орган иммунной системы. Под воздействием внешних факторов он деградирует, а потом восстанавливается. Однако с возрастом его способность к регенерации ухудшается. Деградации способствуют естественные и искусственные глюкокортикоиды, заболевания, химио- и лучевая терапия. Основная масса стратегий регенерации тимуса находится на стадии исследований на животных и клеточных моделях. Наиболее перспективные направления уже проверяются на небольших группах пациентов и здоровых добровольцев.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источники

Наш канал в Telegram: