Рассеянный склероз (РС) – сложное аутоиммунное заболевание, при котором микроглия начинает атаковать защитную оболочку нервных волокон – миелин. Клетки микроглии, являясь важными защитниками нервной системы, при РС становятся саботажниками, которые усугубляют воспаление и разрушение нейронов.
Раньше микроглию делили на два типа: M1 – нейротоксические клетки и M2 – нейропротекторные. Однако теперь известно, что микроглия гораздо сложнее и ведет себя по-разному в зависимости от того, где она находится и в каких условиях работает.
Новые исследования выявили несколько подтипов микроглии, которые по-разному влияют на нервную ткань:
- DAM – микроглия, ассоциированная с заболеванием;
- MGnD – нейродегенеративная микроглия, связанная с повреждением;
- MIMS – воспалительная микроглия при рассеянном склерозе;
- IRM 2 – чувствительная к травме микроглия;
- LDAM – микроглия, накапливающая липидные капли;
- WMAM – микроглия, ассоциированная с белым веществом.
Несмотря на свою разрушительную роль при РС, микроглия также может быть полезной, так как способствует заживлению благодаря фагоцитозу — процессу очищения от поврежденных клеток. Более точное обнаружение подтипов микроглии дает обоснование для разработки новых методов лечения РС, нацеленных на конкретные подмножества микроглии. Переход от противовоспалительной, иммуносупрессивной и комплексной терапии широкого спектра действия к иммуномодуляции и тонкой настройке различных ролей микроглии может свести к минимуму побочные эффекты лечения рассеянного склероза.
Что происходит с иммунной системой мозга при рассеянном склерозе
- Один из ключевых факторов прогрессирования РС — накопление железа в микроглиальных клетках, которое усиливает воспаление и повреждение нейронов.
- Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) – ещё один характерный признак РС. Нарушение ГЭБ позволяет токсичным веществам и клеткам иммунной системы проникать в мозг, что запускает воспалительные реакции.
- Хроническое воспаление при РС вызвано длительной выработкой цитокина IL-1β, что способствует миграции иммунных клеток в мозг и ухудшению симптомов.
- Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) регулируют созревание и развитие микроглии. КЦЖК – вещества, вырабатываемые кишечными бактериями. При рассеянном склерозе КЦЖК могут смягчать воспаление.
Микроглия усугубляет воспаление и разрушение нейронов при рассеянном склерозе
При РС микроглия способствует разрушению миелина — оболочки, покрывающей нервные волокна. Многие гены, связанные с риском РС, активны именно в микроглии. На ранних стадиях РС микроглия образует узелки в тканях мозга, которые могут привести к демиелинизации, так как экспрессируют маркеры презентации антигена и фаголизосомальной активности.
Микроглия способствует воспалению, вырабатывая провоспалительные цитокины IL-6, TNF-α, IL-23, IL-1β и IL-18, а также активные формы кислорода (АФК), которые усиливают повреждение нейронов.
МикроРНК — небольшие регуляторные молекулы, которые экспрессирует микроглия — также играют важную роль в РС, усиливая воспаление. Кроме того, ферменты, присутствующие в микроглиальных клетках, способствуют образованию свободных радикалов, что ухудшает работу митохондрий и усиливает воспаление.
Эти механизмы превращает микроглию в ключевой компонент прогрессирования рассеянного склероза.
Микроглиальные фагоцитоз, фагоптоз и трогоцитоз
Обычно микроглия помогает очищать мозг от мертвых клеток с помощью фагоцитоза – поглощения и переваривания клеточных остатков. Но иногда микроглия может уничтожать жизнеспособные нейроны — этот процесс называется фагоптозом. Фагоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями – например, с болезнью Альцгеймера. Еще один похожий процесс — трогоцитоз, когда микроглия частично разрушает нейроны, удаляя их части. Эти процессы становятся проблемой, когда микроглия перестает различать мертвые и живые нейроны, что ведет к разрушению здоровой ткани мозга. Фагоцитоз регулируется сигнальными молекулами: «съешь меня» для активации, «найди меня» для направления, и «не ешь меня», чтобы остановить атаку на здоровые клетки. Когда эти сигналы сбиваются, микроглия может привести к нейродегенерации и когнитивным нарушениям.
Лизосомальная дисфункция, секреция протеаз и нарушение регуляции комплемента
Лизосомальная дисфункция
Лизосома — структура внутри клетки, которая сжигает мусор. Внутри лизосом находятся ферменты, которые помогают расщеплять и перерабатывать ненужные или поврежденные молекулы, а также уничтожать бактерии или вирусы, которые попадают в клетку. Лизосомы поддерживают чистоту и здоровье клетки, утилизируя ее отходы. Иногда лизосомы внутри микроглии начинают работать неправильно. Это ведет к утечке агрессивных ферментов катепсинов, которые вызывают воспаление и повреждение нейронов. Кроме того, лизосомальная дисфункция в микроглии приводит к повышенному высвобождению воспалительных цитокинов и активации других иммунных клеток.
Секреция протеаз
Микроглия вырабатывает протеазы, которые разрушают миелин и усиливают воспаление. У пациентов с рассеянным склерозом в спинномозговой жидкости повышен уровень протеазы tPA.
Нарушение регуляции комплемента
Система комплемента — часть иммунной системы, состоящая из белков крови, которые помогают организму бороться с инфекциями, а также участвуют в удалении мертвых клеток и поддержании воспалительной реакции.
Еще один путь разрушения миелина — система комплемента, которая активирует микроглию, делая ее более агрессивной и способной запускать нейродегенерацию. Так происходит при отсутствии регуляторного белка системы комплемента Crry. Белок Crry участвует в регуляции активации комплемента, предотвращая его чрезмерное или неправильное действие, которое может повредить здоровые клетки организма. При отсутствии Crry белок системы комплемента C3 активирует микроглию и запускает воспаление.
MIMS – воспалительная микроглия при рассеянном склерозе
В 2021 году ученые обнаружили новые типы глиальных клеток – MIMS и AIMS. Эти клетки находятся на краю хронических активных поражений, характерных для прогрессирующего рассеянного склероза. Такие поражения, известные как «тлеющие», продолжают разрушать миелиновую оболочку нейронов, особенно на краях. В этих зонах накапливаются дендритные клетки, MIMS, AIMS, высокая доля цитотоксических лимфоцитов и компонент комплемента C1Q. MIMS делятся на два типа: железные MIMS, которые усиливают воспаление, и пенистые MIMS, участвующие в удалении миелина.
В другом исследовании были выделены подтипы микроглии, специфичные для РС. Например, РС-ассоциированная микроглия показала высокую активность генов, связанных с катепсином D и аполипопротеином C1. Повышенная активность катепсина D в микроглии может усиливать воспаление и повреждение нервных клеток, что усугубляет течение РС. Аполипопротеин C1 (ApoC1) участвует в метаболизме липидов и обладает противовоспалительными свойствами. Аполипопротеины могут влиять на баланс липидов в клеточных мембранах и функцию микроглии, что может иметь значение для демиелинизации и нейродегенерации, характерных для РС.
Классификация микроглии на M1 и M2 – слишком упрощенная
Классификация микроглии на M1 и M2 была введена для упрощения понимания активности микроглиальных клеток:
- M1 — микроглия, связанная с воспалением, которая выделяет цитокины IL-1β и TNF-α, способствующие воспалению и повреждению.
- M2 – участвует в заживлении и восстановлении тканей.
Однако на самом деле микроглия действует гораздо сложнее и разнообразнее в зависимости от своего окружения.
Микроглия может существовать в разных состояниях, которые не укладываются в модель M1/M2. Это происходит из-за того, что клетки в организме постоянно взаимодействуют с другими клетками и получают множество сигналов, влияющих на их поведение. Кроме того, микроглия отличается от других макрофагов, поскольку является резидентной клеткой центральной нервной системы (ЦНС) и имеет собственные уникальные механизмы реагирования на повреждения.
Вывод
Микроглия, ранее классифицированная как клетки с провоспалительными или противовоспалительными функциями, оказалась гораздо сложнее. Микроглия обладает способностью адаптироваться к окружающей среде и менять свои функции в зависимости от контекста.
Современные исследования выявили разные подтипы микроглии, каждый из которых выполняет свою роль в зависимости от ситуации. Микроглия участвует не только в защите мозга, но и в развитии рассеянного склероза. В активной фазе РС микроглия разрушает миелин, что приводит к нейродегенерации. Однако в здоровом состоянии микроглия поддерживает гомеостаз, следит за состоянием клеток мозга и помогает восстановлению поврежденных участков.
Сигнальные молекулы в микроокружении ЦНС могут помочь в определении физиологического состояния микроглии и разработке новых методов лечения рассеянного склероза, основанных на модуляции иммунитета вместо подавления всей иммунной системы, которое часто вызывает побочные эффекты.
Useful article, necessary information? Share it!
Someone will also find it useful and necessary:
