Содержание

Адъюванты – соединения усиливающие действие вакцин

Вакцинация – самая эффективная защита от инфекций. Вакцина стимулирует адаптивный иммунитет формировать долгосрочную память об опасных чужеродных генах. При встрече с реальной инфекцией быстро активируются иммунные клетки памяти, которые оперативно подавляют инфекцию. Одни клетки памяти, Т-лимфоциты, непосредственно уничтожают опасные организмы. Другие, В-лимфоциты, вырабатывают специальные белки – антитела, которые помечают чужие молекулы и зараженные клетки. Объекты, помеченные антителами, легко обнаруживаются и уничтожаются клетками врожденного иммунитета. Чем больше в результате вакцинации организм вырабатывает антител различных подтипов, тем более эффективной считается вакцина.
Специальные соединения, называемые адъювантами, усиливают действие вакцин. Эксперименты на мышах показали, что адъювантную активность проявляют интерфероны, главные сигнальные белки иммунной системы. Интерфероны известны как молекулы, обеспечивающие прямую противовирусную защиту. Однако их роль в адаптивном иммунитете и адъювантные свойства остаются недостаточно изученными.

Адъювантные особенности интерферонов разных типов

Интерферон I типа (ИФН-I). ИФН-I стимулирует выработку антител в ответ на введение вакцины и способен усилить действие других адъювантов. Также этот интерферон помогает Т-лимфоцитам научиться распознавать опасные генетические формы и защищает их от излишней активности клеток врожденного иммунитета. Еще интерферон I типа увеличивает долговременную иммунологическую память, напрямую воздействуя на В- и Т- лимфоциты.

Интерферон III типа (ИФН-III). Этот интерферон тоже стимулирует выработку антител, но только при назальном использовании. При подкожных и внутрибрюшных инъекциях он оказался бесполезен. Под действием интерферона III типа В-лимфоциты быстрее обучаются производить антитела. ИФН-III стимулирует иммунные клетки активнее доставлять из дыхательных путей фрагменты вирусных белков в лимфоузлы для обучения В-лимфоцитов. Также этот интерферон повышает иммунитет слизистой оболочки. Он способствует производству белка, активирующего иммунные клетки эпителия.

В 2009 году было проведено клиническое исследование, в котором сравнивалась эффективность разных адъювантов при вакцинации людей и мышей. К сожалению, не была выявлена польза для человека от ИФН-I в качестве адъюванта. Поэтому для более детального изучения адъювантных свойств интерферона ученые вернулись к экспериментам на мышах.

В 2019 году международная группа ученых из Германии, Дании, Швеции провела сравнительное исследование способности интерферонов I и III типов регулировать адаптивный иммунитет при вакцинации. Исследователи установили, что каждый тип интерферона усиливал производство отдельных классов антител, слабо влияя на другие.

В серии экспериментов ученые сравнили иммунные реакции мышей дикого типа и мышей с различными иммунными дефицитами.

Сравнение механизмов адъювантной активности разных типов интерферонов

В первом эксперименте мышей заражали вирусом гриппа А. На 21 день после инфицирования ученые сравнили уровни различных классов антител.

У мышей с дефицитом рецептора к ИФН-I уровень антител класса IgA был в 2 раза меньше, чем у диких мышей. Также у мышей с дефицитом ИФН-I был немного снижен общий уровень антител класса IgG. Однако внутри класса IgG картина сильно менялась. У мышей с дефицитом ИФН-I уровень IgG2c был ниже в 20 раз, а IgG1 был соизмерим с уровнем диких мышей.

У мышей с дефицитом рецептора к ИФН-III наблюдалась обратная закономерность в подклассах IgG. IgG1 – ниже в 20 раз, а IgG2c – соизмерим. Уровень антител класса IgA у этих мышей был в 3 раза ниже, чем у мышей дикого типа.

Этот эксперимент выявил поразительно разную роль рецепторов ИФН-I и ИФН-III в продукции антител подклассов IgG при вирусном заражении.

Сравнение интерферонов I и III типов при интраназальной вакцинации от гриппа

В следующем эксперименте ученые изучили, как разные типы интерферонов влияют на выработку антител при вакцинации. Поскольку ИФН-III проявляет адъювантные свойства только при назальном введении, то вакцину и интерфероны применяли именно таким способом: через дыхательные пути.

На первом шаге эксперимента мышам вводили вакцину от вируса гриппа А. Одна группа мышей получила только вакцину. Вторая группа мышей получила вакцину вместе с гибридным человеческим интерфероном I типа. Третья группа, кроме вакцины, получила еще и мышиный интерферон III типа.

У мышей, получивших только вакцину, были зафиксированы низкие уровни антител всех классов. У мышей, получивших человеческий ИФН-I вместе с вакциной, был увеличен в 10 раз уровень антител IgG1 и IgG2c по сравнению с первой группой. Уровень антител IgA был повышен в 3 раза. Третья группа мышей, получивших кроме вакцины еще и мышиный интерферон III типа, показала результат, схожий с предыдущим экспериментом. Их уровень антител IgG1 был больше в 15 раз по сравнению с первой группой. Уровень IgG2c был таким же. А уровень IgA – больше в 4 раза.

На втором шаге эксперимента ученые изучили различия адъювантных свойств интерферонов I и III типов. Более раннее исследование показало, что интерферон III типа повышает адаптивный иммунитет слизистых оболочек в два этапа. Сначала интерферон запускает синтез специального белка. А этот белок, тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), в свою очередь стимулирует производство антител типов IgG1 и IgA. Поэтому исследователям важно было определить, зависит ли адъювантный эффект интерферона I типа от TSLP так же, как и эффект интерферона III типа.

Для ответа на этот вопрос ученые использовали ту же вакцину от вируса гриппа А в назальной форме, гибридный человеческий интерферон I типа и 4 группы мышей. Первые две группы – мыши дикого типа. Одна группа получила только вакцину, а другая – вакцину и интерферон в качестве адъюванта. Вторые две группы мышей – с дефицитом рецепторов к белку TSLP, ключевого элемента адъювантной активности ИФН-III. Эти мыши также получали или только вакцину, или вакцину и интерферон.

В результате было установлено, что у всех мышей, получивших вакцину вместе с ИФН-I, уровни антител были существенно выше, чем у мышей, получивших только вакцину.

Таким образом, в результате эксперимента было доказано, что адъювантная активность интерферона I типа не зависит от синтеза белка TSLP. Взятые вместе, эти результаты показывают, что механизмы адъювантных способностей интерферонов I и III типов значительно отличаются.

Активность интерферона I типа при вакцинации внутрибрюшинным путем

В третьем эксперименте ученые изучили адъювантную активность интерферона I типа при вакцинации внутрибрюшинным путем.

На первом шаге эксперимента была использована та же вакцина от гриппа А, что и в предыдущем случае. Ученые иммунизировали с помощью вакцины две группы мышей. Одна группа получила только инъекцию вакцины, а вторая – инъекцию вакцины, обогащенную гибридным человеческим интерфероном I типа.

Результат этого опыта подтвердил выявленную ранее тенденцию. В группе мышей, получивших дополнительный ИФН-I, уровень антител IgG2c был в 30 раз выше, чем в первой группе. А уровень IgG1 был выше всего в 10 раз.

Во второй части эксперимента ученые изучали стимулирующее действие ИФН-I уже на четырехвалентную вакцину: от двух штаммов вируса гриппа А и от двух гриппа В. Из-за слабости иммунного ответа после первой вакцинации была проведена повторная.

Результат опыта также оказался схожим. В группе с дополнительным интерфероном I типа уровни антител IgG2c были повышены в 10 и 30 раз после первой и второй иммунизации соответственно. А уровень IgG1 в группе с ИФН-I был повышен всего на несколько десятков процентов.

Таким образом, ученые смогли показать, что адъювантная активность интерферона I типа не зависит от способа введения.

Вакцины с ИФН-I формируют усиленную защиту при инфицировании смертельной дозой вируса

В заключительном эксперименте ученые оценили физиологическое значение результатов, полученных в предыдущих экспериментах. Мышей дикого типа заражали 20-кратной смертельной дозой высоковирулентного штамма вируса гриппа А. Та часть мышей, которая получила только вакцину, быстро похудела. На 5 сутки всех усыпили, поскольку потеря веса составила 25%. Мыши, которых иммунизировали вакциной с интерфероном I типа, теряли в весе менее интенсивно. Причем половина из этих мышей выжила и через 2 недели вернулась к нормальному весу.

Этот эксперимент показывает, что интерферон I типа улучшает защитную активность вакцины.

Выводы

Это исследование демонстрирует некоторые уникальные особенности интерферонов I и III типов в качестве адъювантов вакцин. Эти особенности могут быть учтены для улучшения существующих вакцин для сельскохозяйственных животных и человека. К сожалению, остается неясным, будут ли интерфероны проявлять схожую адъювантную активность у не грызунов.

Первоисточник