Вирус клещевого энцефалита (КЭ) передается при укусе зараженного иксодового клеща, а также при употреблении непастеризованных молочных продуктов от инфицированных животных. Инкубационный период КЭ при укусе клеща длится от 7 до 21 дня, а при попадании вируса в организм с пищей – от 4 до 7 дней. После инкубационного периода возникают лихорадка, головная и мышечная боль, тошнота или рвота. Эти симптомы сохраняются около пяти дней, после чего исчезают. Но через неделю бессимптомного течения у 40-55% больных развиваются неврологические симптомы: сильная головная боль, лихорадка, нарушения сознания и чувствительности, паралич. Так проявляет себя воспаление оболочек и вещества головного и спинного мозга – менингит, энцефалит, менингоэнцефалит и миелит. Долгосрочные симптомы могут сохраняться более года. В некоторых регионах Российской Федерации больные с клещевым энцефалитом умирают в 9-17% случаев.

Вакцинация и усиление мер профилактики от укусов клещей – закрытая и заправленная одежда, спреи, регулярные осмотры – снизили заболеваемость клещевым энцефалитом. По данным Федеральной службы государственной статистики РФ, в 2018 году, по сравнению с 2005 годом, заболеваемость снизилась в 2,7 раз. Однако проблема КЭ до сих пор актуальна – в 2018 году в России было зарегистрировано 1,7 тысяч заболевших.

Пока специфического лечения КЭ не существует. Клещевой энцефалит лечат противоклещевым иммуноглобулином (ПКГ) в сочетании с иммуномодуляторами широкого спектра действия. ПКГ содержит антитела к вирусу клещевого энцефалита. ПКГ производится из крови здоровых доноров. Всех доноров проверяют на ВИЧ и гепатиты B и C, но не обследуют на другие инфекции, передающиеся через кровь, например герпесвирусные. Эти вирусные заболевания могут протекать бессимптомно, но заражать клетки крови и передаваться через препараты.

Исследование, проведенное в клинике нейроинфекций, показало недостаточный защитный эффект ПКГ. Возможная причина – в том, что одних только антител недостаточно для защиты от клещевого энцефалита. Антитела обезвреживают вирус КЭ, пока тот циркулирует в крови. Однако они не проникают внутрь зараженных клеток, поэтому вирус клещевого энцефалита может распространяться вдоль нервов. В крови вирус КЭ находится лишь небольшое время. Поэтому для быстрого устранения вируса нужен клеточный иммунный ответ.

Ученые Детского научно-клинического центра инфекционных болезней (Санкт-Петербург, Россия) исследовали защитные свойства интерферона альфа-2 в составе комплексной терапии острого и хронического клещевого энцефалита. Рекомбинантный интерферон альфа-2 обладает иммуномодулирующими и противовирусными свойствами, направленными на блокирование синтеза вирусных частиц, а также стимуляцию клеточного и гуморального иммунитета.

В исследовании участвовали 130 детей в возрасте от 8 до 17 лет с очаговыми формами клещевого энцефалита: в остром периоде – 104 ребенка, с хроническим КЭ – 26 детей. Детей разделили на группы и назначили различное лечение:

  • В остром периоде:
    1-ая группа (84 ребенка) получала рибавирин в дозе 10 мг/кг/сутки внутрь вместе с рекомбинантным интерфероном-α2 (ИФН-α2) в дозе 1 млн МЕ внутримышечно 1 раз в сутки в течение 1 месяца. Через 1 месяц лечения пациенты получали анаферон по 1 таблетке 3 раза в сутки продолжительностью 6 месяцев. Анаферон – препарат релиз-активных антител к ИФН-γ.
    2-ая группа (20 детей) получала ПКГ в дозе 0,1 мл/кг/сутки внутримышечно в течение 7 дней и рибонуклеазу 15—20 мг 3 раза в сутки внутримышечно 7—10 дней.
  • При хроническом течении:
    3-я группа (15 детей) получала рибавирин в дозе 10 мг/кг/сутки внутрь в течение 4—6 месяцев в зависимости от динамики клинико-лабораторных параметров. Одновременно с рибавирином пациенты получали рекомбинантный ИФН-α2 по 1 млн МЕ 1 раз в сутки внутримышечно в течение 1 месяца, а в последующие 3—5 месяцев — 3 раза в неделю внутримышечно или в форме ректальных свечей. После окончания основного курса дети также принимали препарат релиз-активных антител к ИФН-γ по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении 6 месяцев.
    4-ая группа (11 детей) получала ПКГ в дозе 0,1 мл/кг/сутки внутримышечно 1 раз в сутки 7 дней в сочетании с рибонуклеазой 15—20 мг 3 раза в сутки в течение 7—10 дней, курсы терапии повторяли каждые 3—4 месяца на протяжении 1 года.

Кроме этого, все пациенты получали нейрометаболические, противоотечные, дегидратационные и противоэпилептические препараты. Эффективность лечения оценивалась в течение 1 года.

Несмотря на применение ПКГ, у 10 детей из 31 (32%) с очаговыми формами клещевого энцефалита развилась нейроинфекция. У всех пациентов был повышен уровень лимфоцитов в спинномозговой жидкости, и наблюдалось нарушение сознания.

Эффективность терапии при остром клещевом энцефалите. Сравнение групп 1 и 2

У детей в группе рибавирина и интерферона-альфа-2 (1-ая группа):

  • Быстрее исчезала лихорадка.
  • Более чем в 2 раза сокращался период нарастания неврологических симптомов.
  • Быстрее регрессировал отек мозга и восстанавливалось сознание.
  • Сокращалось время пребывания в отделении интенсивной терапии в среднем на 5 дней, а в стационаре — на 16 дней.
  • Выздоровление без неврологического дефицита составило 83,3%. У пациентов с остаточным неврологическим дефицитом тяжесть парезов, частота эпилептических приступов и другие проявления имели положительную динамику по сравнению с острым периодом, отсутствовали лабораторные признаки репликации вируса.

У детей в группе ПКГ и рибонуклеазы (2-ая группа):

  • Антитела IgM к вирусу клещевого энцефалита определялись дольше (IgM означают острую фазу инфекции). В 75% случаев IgM в сыворотке крови сохранялись через 3 месяца, а в 45% — и через 12 месяцев после начала лечения. Для сравнения, у 94% детей из 1-ой группы через 3 месяца IgM не определялись.
  • Дольше обнаруживались вирусные антигены (АГ) и вирусная РНК в спинномозговой жидкости. АГ и/или РНК вируса на 15—19 сутки выявлялись в 1 / 2 случаев, а у 6 (30%) детей они обнаруживались и через 3, и через 6 месяцев от начала лечения. Для сравнения, у 97,8% детей из 1-ой группы вирус клещевого энцефалита не определялся на 15— 19 сутки лечения.
  • Только в 3 случаях заболевание завершилось выздоровлением. У 30% пациентов наблюдалось прогрессирование симптомов через 3—4 месяца после терапии острого периода. Отсутствие клинического прогрессирования и отрицательные результаты вирусологических данных позволили говорить об осложнениях, а не о хроническом течении инфекции.

Как в 1-й, так и во 2-й группе очаги гиперинтенсивного сигнала МРТ регрессировали через год. Однако у детей 1-й группы положительная динамика протекала быстрее: через 3 месяца очаги выявлялись только в 7,1% случаев, тогда как во 2-й группе — в 40%.

Эффективность терапии при хроническом клещевом энцефалите. Сравнение групп 3 и 4

В 21 (80,7%) случае хронический клещевой энцефалит был связан с неэффективной терапией острого периода. У этих пациентов прогрессирование симптоматики возникало после периода улучшения продолжительностью 1—3 месяца в 85,7% случаев (18 пациентов). В остальных случаях улучшение отсутствовало, и симптомы после острого периода нарастали постепенно.

У детей в группе рибавирина и интерферона-альфа-2 (3-я группа):

  • Через 6 месяцев лечения АГ и/или РНК вируса в спинномозговой жидкости выявлялся в 20% случаев, а через год — ни у одного из обследованных.
  • После 1 года терапии в 86,7% случаев отмечалась положительная динамика с регрессом большей части симптомов.
  • Динамика МРТ через 1 год от начала лечения показала отсутствие нарастания атрофических изменений мозга у большинства пациентов.

У детей в группе ПКГ и рибонуклеазы (4-ая группа):

  • АГ и/или РНК вируса КЭ определялись в спинномозговой жидкости в 100% случаев, а IgM в крови сохранялись в 90,9% случаев в течение всего периода лечения.
  • В 72,7% случаев положительная динамика отсутствовала. Стабильная картина симптомов с отсутствием прогрессирования наблюдалась только у 3 (18,2%) больных.
  • МРТ головного и спинного мозга показала, что при отсутствии новых очагов воспаления нарастали атрофия и заместительная гидроцефалия.

Вывод

Лечение острого клещевого энцефалита с помощью противоклещевого иммуноглобулина в сочетании с рибонуклеазой неэффективно, поскольку у пациентов дольше наблюдаются отек головного мозга и нарушения сознания, а также дольше обнаруживается вирус в спинномозговой жидкости. При хроническом клещевом энцефалите на фоне терапии ПКГ и рибонуклеазой симптомы прогрессируют, наблюдается отрицательная динамика вирусологических данных и результатов МРТ.

Раннее применение рибавирина и рекомбинантного интерферона-α2b, а так же релиз-активных антител к ИФН-γ при остром клещевом энцефалите уменьшает продолжительность симптомов и прекращает репликацию вируса в спинномозговой жидкости к 15—19 суткам у 97,8% детей, а в 83,3% случаев позволяет добиться полного выздоровления.

Настоящее исследование служит обоснованием для внедрения в практику противовирусного лечения клещевого энцефалита и отказа от противоклещевого иммуноглобулина.

Источник

The efficacy of anti-viral therapy and serotherapy of tick-borne encephalitis in children