Нарушения нейропсихического развития (NDD), включая расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности и шизофрению, связывают не только с генетикой, но и с воздействием внешних факторов во время беременности. Один из таких факторов — вирусная инфекция у матери, которая активирует иммунную систему и может повлиять на развитие мозга плода.
Ученые из Италии и США исследовали, как иммунная активация во время беременности изменяет работу микроглии у плода. Микроглия — иммунные клетки мозга, которые во время развития регулируют образование нейронных связей и поддерживают нормальное созревание нервной системы.
Ученые вводили беременным мышам поли(I:C) — молекулу, имитирующую вирусную инфекцию. Иммунная активация матери приводила к масштабным изменениям активности генов в микроглии и возбуждающих нейронах гиппокампа у потомства. Эти изменения сопровождались нарушением нормальной работы синапсов, снижением активности микроглиального рецептора TREM2 и исчезновением субпопуляции микроглии, реагирующей на интерферон I типа (ИФН-I). Именно нарушение передачи сигналов ИФН-I во время беременности лежит в основе дисрегуляции TREM2 и связанных с ней синаптических дефектов.
Важность этих результатов подтверждает анализ посмертной ткани мозга пациентов с шизофренией. У них также был обнаружен ослабленный ответ ИФН-I и снижение активности связанных с ним генов — те же изменения, которые наблюдались в мышиной модели NDD.
Материнская иммунная активация лежит в основе нарушения развития синапсов у потомства
Ученые смоделировали вирусную инфекцию во время беременности, вводя беременным мышам поли(I:C). Это вызвало выраженный противовирусный иммунный ответ с активацией сигнального пути ИФН-I как у матери, так и у эмбриона.
У потомства эти изменения сопровождались нарушением развития возбуждающих синапсов в гиппокампе. На раннем этапе развития их плотность была повышена, однако позднее значительно снижалась, тогда как тормозные синапсы и количество нейронов оставались без изменений. Во взрослом возрасте различия в количестве возбуждающих синапсов уже не выявлялись, что указывает на временное нарушение в критический период развития мозга.
Блокада сигнального пути ИФН-I у матери до введения поли(I:C) предотвращала потерю возбуждающих синапсов и полностью восстанавливала их функцию у потомства. Таким образом, именно резкое повышение активности ИФН-I играет решающую роль в нарушении развития синапсов.
Материнский противовирусный ответ ИФН-I регулирует уровень TREM2 независимо от фагоцитарной дисфункции микроглии
Несмотря на неизменное количество микроглии, материнская иммунная активация изменяла ее фагоцитарную активность. На раннем этапе развития микроглия активнее поглощала фрагменты синапсов, однако позднее эта способность снижалась.
Одновременно у потомства уменьшалась экспрессия рецептора TREM2 в микроглии и повышался уровень его растворимой формы (sTREM2) в крови. Блокада сигнального пути ИФН-I у матери предотвращала эти изменения и восстанавливала уровень TREM2, но не устраняла нарушения фагоцитарной активности микроглии.
TREM2 связывает материнскую иммунную активацию с нарушениями развития синапсов и поведения
Ученые проанализировали клетки гиппокампа у потомства после материнской иммунной активации и показали, что поли(I:C) не меняет общий состав клеток мозга, но значительно изменяет активность генов в возбуждающих нейронах. Эти изменения затрагивали гены, связанные с организацией синапсов, шизофренией, биполярным расстройством и расстройством аутистического спектра.
Большая часть этих нарушений зависела от TREM2. При наличии TREM2 у потомства после материнской иммунной активации снижалась плотность возбуждающих синапсов в гиппокампе. При дефиците TREM2 эти изменения не развивались: плотность синапсов оставалась повышенной независимо от воздействия поли(I:C).
Во взрослом возрасте потомство после материнской иммунной активации проявляло повышенные тревожность и реакцию на испуг — признаки, связанные с шизофренией. Однако у мышей с дефицитом TREM2 эти поведенческие изменения отсутствовали.
TREM2 определяет изменения микроглии после материнской иммунной активации
После материнской иммунной активации у потомства снижалась экспрессия TREM2 в микроглии, а сама микроглия хуже удаляла лишние синапсы. При этом у микроглии снижалась активность генов, отвечающих за противовирусный иммунный ответ, передачу сигналов ИФН-I и реакцию на цитокины.
Большинство этих изменений зависело от TREM2. При его отсутствии нарушения экспрессии генов и функции микроглии, вызванные поли(I:C), были значительно менее выражены.
TREM2 необходим для нормального ответа микроглии на интерферон I типа
Анализ микроглии выявил несколько ее функциональных состояний, включая субпопуляцию клеток, реагирующих на ИФН-I. После материнской иммунной активации доля этих клеток и экспрессия связанных с ними генов у потомства значительно снижались. Одновременно микроглия хуже удаляла погибающие нейроны, что указывает на нарушение ее защитных функций.
При дефиците TREM2 эти изменения не наблюдались. Напротив, у мышей сохранялась повышенная активность генов, связанных с ответом ИФН-I, после воздействия поли(I:C).
Резкое повышение ИФН-I у матери нарушает ответ ИФН-I микроглии у потомства через CDK8 и STAT1
Материнская иммунная активация снижает в микроглии потомства экспрессию генов, отвечающих за ответ ИФН. Блокада сигнального пути ИФН-I у матери полностью восстанавливала уровень белка STAT1 — ключевого регулятора этого ответа.
Кроме того, у потомства после воздействия поли(I:C) повышалась активность сигнального пути CDK8—STAT1. CDK8 активирует белок STAT1, и вместе они регулируют противовирусный ответ ИФН-I. Блокада ИФН-I у матери нормализовала уровни CDK8 и активированного STAT1.
Нарушение ответа ИФН-I у пациентов с шизофренией
Изменения активности генов, обнаруженные в микроглии и нейронах мышей после материнской иммунной активации, значительно перекрываются с генами, связанными с нарушениями нейропсихического развития у людей, включая шизофрению, аутизм, СДВГ, эпилепсию и интеллектуальные нарушения.
Анализ ткани мозга пациентов с шизофренией показал сходные изменения. У пациентов была снижена активность генов, отвечающих за иммунные процессы, воспалительный и противовирусный ответ, включая гены сигнального пути интерферона I типа. Хотя активность генов TREM2 и TYROBP у пациентов с шизофренией не изменялась, ученые обнаружили выраженные изменения в активности гена TREM1L, связанного с сигнальным путем TREM2. Одновременно был повышен уровень CDK8 — так же, как в мышиной модели NDD.
Вывод
Хотя поли(I:C) не проникает через плаценту, вызванный им резкий выброс цитокинов и интерферона I типа может изменить программу развития микроглии и нейронов у плода. Эти нарушения могут быть связаны с изменением активности генов. В результате микроглия может надолго сохранить «память» о ранней иммунной активации, что приводит к стойким нарушениям ее функций, изменению экспрессии TREM2 и нарушению формирования нейронных связей даже после того, как уровень ИФН-I возвращается к норме.
Контроль ответа интерферона I типа во время беременности и применение противовоспалительной терапии при вирусных инфекциях может помочь снизить риск нарушений нейропсихического развития у потомства. После рождения перспективной терапевтической стратегией может стать активация сигнального пути TREM2, которая способствует нормальному формированию нейронных связей за счет поддержания функций микроглии.
