Новорожденные особенно уязвимы для инфекционных заболеваний. Иммунная система младенцев только начинает формироваться, и в первые недели жизни у них отсутствует иммунологическая память — механизм, позволяющий организму распознавать и быстро нейтрализовать уже знакомые патогены.
По данным 2015 года, около 610 000 новорожденных по всему миру умерли от инфекций — в пересчете на 100 000 живорождений это 4,4 смерти. Почти все эти случаи приходятся на страны с низким и средним уровнем дохода. Но и в более благополучных регионах инфекции представляют собой серьезную проблему: хотя инфекции чаще приводят к госпитализации, чем к смерти, они могут оказывать долгосрочное влияние на здоровье ребенка.
Вакцинация во время беременности или сразу после рождения может защитить новорожденных от инфекционных заболеваний, предотвращая заражение или смягчая течение болезни, если заражение всё же произойдёт.
Настоящий обзор посвящен защитным механизмам вакцинации и вакцинам, предназначенным для защиты младенцев в возрасте до 28 дней. Защитный эффект вакцинации сохраняется в течение первых 3-6 месяцев жизни — критического периода, когда иммунитет только формируется.
Иммунная система новорожденного: незрелость или защита от чрезмерных иммунных реакций?
Одной из причин, по которым новорожденные так чувствительны к инфекциям, долгое время считалась незрелость иммунной системы. Однако всё чаще ученые говорят, что это определение требует уточнения. Незрелость иммунной системы младенцев следует рассматривать как механизм, который защищает новорожденного от чрезмерных иммунных реакций против безвредных веществ окружающей среды и комменсальных организмов, которые впервые встречаются после рождения. Однако тот же механизм делает вакцинацию в раннем возрасте менее эффективной: иммунный ответ новорожденных на некоторые вакцины слабее, чем у взрослых или детей старшего возраста.
Природа предусмотрела временную защиту: антитела матери передаются плоду через плаценту и продолжают поступать после рождения с грудным молоком. Это один из ключевых механизмов, с помощью которого мать может поделиться своим иммунитетом с ребенком. На этом принципе строится стратегия вакцинации во время беременности — вызвать у матери выработку антител, которые затем защитят новорожденного.
Однако у вакцинации во время беременности есть ограничения. Во время беременности не используют живые ослабленные вакцины — например, от туберкулеза (BCG) — поскольку теоретически существует риск инфицирования плода. В таких случаях вакцинацию проводят уже после рождения. Аналогично, если материнские антитела не обеспечивают достаточной защиты – как в случае с вакциной против вируса гепатита B (HBV) – младенцев вакцинируют как можно раньше.
Иммунный ответ на вакцинацию во время беременности
Беременность не является иммуносупрессивным состоянием, но сопровождается тонкой перенастройкой иммунной системы. Это важно учитывать, когда вакцинацию проводят с целью защитить не только мать, но и ребенка с помощью переноса антител от матери к плоду через плаценту. В таких случаях важно, чтобы вакцина вызывала достаточный уровень выработки антител у беременной женщины.
Комбинированная вакцина против столбняка, дифтерии и бесклеточного коклюша (Tdap) рекомендована во время беременности для защиты новорожденных от столбняка и коклюша. Однако данные о том, насколько эффективно беременные женщины вырабатывают антитела на эту вакцину, противоречивы. Одни исследования не находят различий в иммунном ответе между беременными и небеременными женщинами, другие показывают, что ответ на вакцинацию во время беременности слабее, хотя всё еще достаточный для защиты от заражения.
Вакцины против гриппа и COVID-19, как правило, стимулируют выработку таких же уровней антител у беременных, как и у небеременных. Однако иммунный ответ при беременности может немного отличаться: у беременных первая доза мРНК-вакцины против COVID-19 вызывает выработку антител с немного замедленной кинетикой и сниженной функциональной активностью. Также есть данные, что при вакцинации во втором триместре вырабатываются антитела, эффекторные функции которых ниже, чем при вакцинации в первом или третьем триместре.
Тем не менее, даже если иммунный ответ на вакцинацию во время беременности немного отличается, его, как правило, достаточно для защиты новорожденного. А с учетом того, что уровень антител со временем снижается, предпочтительнее проводить вакцинацию именно во время беременности, а не до зачатия.
Как материнские антитела защищают новорожденного
Главный механизм, лежащий в основе стратегии вакцинации беременных, — это трансплацентарная передача антител от матери к плоду. Из всех классов антител только иммуноглобулин G (IgG) способен проникать через плаценту, и делает он это с помощью неонатального Fc-рецептора (FcRn). Чтобы достичь кровотока плода, IgG должен пройти через несколько слоев: сначала клетки трофобласта, затем соединительную ткань ворсин плаценты, и наконец — эндотелий капилляров плода. В клетках трофобласта FcRn захватывает IgG в кислой среде и переносит его к фетальной стороне клетки, где более высокий pH позволяет антителам высвобождаться в соединительную ткань ворсин.
Пока неясно, как IgG проходит через соединительную ткань и попадает в сосуды. Возможно, в этом помогают макрофаги (клетки Хофбауэра), а может быть, в процесс вовлечены и другие Fc-рецепторы.
Эффективнее всего через плаценту переносятся антитела IgG1, за ними следуют IgG4, IgG2 и IgG3. Таким образом, степень, в которой вакцины повышают каждый из этих подклассов, может влиять на их эффективность в защите новорожденных.
В первом триместре наблюдается незначительный плацентарный перенос IgG. Во втором триместре — к 12-22 неделе — титры антител в крови плода достигают лишь 10% от материнских титров. К концу второго триместра они составляют около 50%. В третьем триместре происходит резкий скачок, и к моменту рождения уровень IgG у плода обычно превышает материнский.
Наиболее эффективным считается период вакцинации между 26 и 34 неделями беременности — он позволяет достичь наиболее высокой концентрации специфических антител у новорожденного. Хотя даже при вакцинации в промежутке между 13 и 34 неделями многие новорожденные будут иметь защитный уровень антител.
Если вакцинацию провести слишком поздно — после 32-34 недели — организм матери не успеет выработать достаточное количество антител до родов. Поэтому, когда цель — защитить новорожденного, предпочтительнее делать прививку раньше. Но если важнее защитить саму беременную женщину, вакцинацию могут назначить и на более поздних сроках.
Переданные матерью антитела со временем распадаются. В зависимости от типа антигена период их полураспада у младенцев составляет от 29 до 48 дней. Например, к 4 месяцам жизни титры IgG1 против столбнячного токсина снижаются до 10% от уровня при рождении, а к 6 месяцам — до 3%. Поэтому защита, обеспеченная материнскими антителами, постепенно угасает в течение первых шести месяцев жизни.
Этот факт важно учитывать при составлении календаря вакцинации новорожденных. Высокий уровень материнских антител может ослабить собственный иммунный ответ новорожденного на вакцинацию. В метаанализе с участием более 7600 младенцев было показано, что чем выше были концентрации антител, полученных от матери, тем ниже был ответ на вакцинацию. Разница составила до 28% для полиомиелита, 13% — для коклюша и 11% — для столбняка. Однако этот эффект становится менее выраженным, если вакцинация проводится позже, когда материнские антитела уже снизились. Поэтому ключевой принцип — начинать вакцинацию младенцев сразу после того, как уровень материнских антител опустится ниже порога, при котором они начинают мешать формированию собственного иммунного ответа новорожденного.
Передача антител с грудным молоком
Еще один способ, с помощью которого материнская иммунная система может продолжать защищать новорожденного, — это передача антител с грудным молоком. Основную роль в этом процессе играет иммуноглобулин A (IgA) — антитело, которое позволяет нейтрализовать патогены в кишечнике младенца. Хотя в молоке также присутствуют иммуноглобулины классов G (IgG) и M (IgM), их концентрации существенно ниже.
Антитела в грудном молоке вырабатываются плазматическими клетками в молочных железах. Клетки, секретирующие IgA в груди, в основном берут начало в кишечнике, и репертуар плазматических клеток груди отражает репертуар клеток кишечника. Это позволяет передавать новорожденному специфические антитела, уже адаптированные к тем патогенам, с которыми столкнулась мать.
Транспорт циркулирующих антител IgG в молоко происходит с помощью рецептора FcRn, но с меньшей эффективностью, чем при передаче через плаценту. Это означает, что вакцины, стимулирующие выработку IgG у матери, могут в меньшей степени способствовать передаче защитных антител младенцу через грудное молоко.
Тем не менее, грудное молоко остается важным компонентом защиты младенца. Например, рандомизированное контролируемое исследование показало, что исключительно грудное вскармливание было связано со значительно меньшим количеством респираторных заболеваний у новорожденных, особенно в группе женщин, вакцинированных от гриппа.
Вакцинация для прерывания цепочки заражения
Материнская вакцинация может защищать новорожденного не только напрямую – за счет передачи антител, но и косвенно – нарушая цепочку заражения. Если мать не заболевает, то и новорожденный меньше рискует. Иногда эту стратегию приходится расширять: прививают не только мать, но и тех, кто часто контактирует с новорожденным. Эту стратегию называют «коконированием», то есть созданием защитного иммунного кокона вокруг новорожденного.
Коконирование доказало свою эффективность против гриппа, но в случае коклюша оказалось экономически невыгодным: слишком много людей нужно было бы вакцинировать при низком уровне заболеваемости. Насколько будет работать такая стратегия, зависит от распространенности инфекции в конкретном регионе.
Установленные программы вакцинации
Идея защищать новорожденных с помощью вакцинации беременных появилась еще в 1877 году: врачи заметили, что младенцы, чьи матери были привиты от оспы во время беременности, сами не заболевали. Сегодня этот подход стал основой программ по предотвращению инфекций в первые недели жизни.
Вакцинация против столбняка во время беременности
Столбняк вызывается спорами бактерии Clostridium tetani, которые могут попасть в организм через нестерильные инструменты при перерезании пуповины. Столбняк у новорожденных проявляется в течение первого месяца жизни. Младенцы теряют способность сосать и страдают от мышечных спазмов. Без лечения столбняк почти всегда заканчивается смертью, и даже при стационарном лечении от 10 до 60% инфицированных новорожденных умирают.
С появлением вакцины на основе столбнячного анатоксина смертность резко снизилась. Уже в середине XX века было показано, что прививки от столбняка во время беременности почти полностью защищают младенцев – на 95%. У матерей, получивших 2-3 дозы вакцины во время беременности, младенцы не заболевали столбняком. А в контрольной невакцинированной группе смертность младенцев от столбняка составила около 8%. Последующие исследования показали, что 2-3 дозы вакцины против столбняка во время беременности на 98% эффективны для снижения смертности от столбняка новорожденных, без увеличения риска серьезных побочных эффектов у матерей и младенцев.
В 1988 году от столбняка умирали почти 800 тысяч новорожденных в год. К 2018 году – только 25 тысяч. Это стало возможным благодаря масштабной вакцинации матерей – простой, но мощной стратегии защиты новорожденных.
Вакцинация от коклюша во время беременности
Коклюш – высококонтагиозное респираторное заболевание, вызываемое бактерией Bordetella pertussis и проявляющееся приступообразным кашлем со свистом. В США в период с 1940 по 1948 год коклюш убил почти в три раза больше младенцев, чем корь, свинка, краснуха, скарлатина, дифтерия, полиомиелит и менингит вместе взятые. Коклюш продолжает убивать почти 86 тысяч младенцев в год по всему миру, что делает его основной причиной смертей, которые можно было предотвратить с помощью вакцинации.
Первое доказательство того, что вакцинация беременных против коклюша защищает новорожденных, появилось еще в 1940-х, но использовать этот подход стали только в XXI веке – после всплеска заболеваемости и появления более мягкой бесклеточной вакцины. В 2010-х США и Великобритания начали рекомендовать вакцинацию от коклюша во время беременности, и это дало результат: случаи заболевания у младенцев до 3 месяцев снизились на 78%. Эффективность вакцинации против госпитализации детей в возрасте до 3 месяцев варьируются от 66 до 94%, без увеличения неблагоприятных перинатальных исходов.
Сегодня вакцинацию от коклюша рекомендуют проводить на сроке 16-32 недель беременности, чтобы успеть защитить даже недоношенных детей. Вакцинация на любом сроке от 23 до 32 недель приводит к эквивалентным титрам антител у младенцев, что также поддерживает политику вакцинации на ранних сроках беременности.
Многовалентная вакцина против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС), которую раньше использовали для вакцинации беременных, может ослаблять иммунный ответ младенцев на прививку против полиомиелита. В связи с этим с июля 2024 года в Великобритании беременным начали предлагать другой вариант – вакцину Tdap, без полиомиелитного компонента.
Также известно, что материнская вакцинация от коклюша способна немного снизить эффективность первой прививки от коклюша у младенцев, особенно если используется старая цельноклеточная вакцина. Однако текущие эпидемиологические данные не показывают, что это как-либо сказывается на уровне защиты, а польза иммунизации матери для новорожденных перевешивает потенциальный риск заболеваемости у детей ясельного и младшего возраста.
Вакцинация от гриппа и COVID-19 во время беременности
Беременность повышает риск вирусной пневмонии — в том числе от гриппа и COVID-19. Поэтому беременным активно рекомендуют вакцинацию: она снижает риск инфицирования и защищает от тяжелого течения болезни без увеличения перинатальных рисков. Более того, защита распространяется и на новорожденных:
- Вакцинация от гриппа во время беременности эффективна в предотвращении заболевания у младенцев до 6 месяцев до 71% и в предотвращении госпитализации – до 92%.
- Вакцинация от COVID-19 во время беременности эффективна в предотвращении заболевания у младенцев до 84% и в предотвращении госпитализации – до 95%.
Вакцины, соответствующие текущему вирусному штамму и введенные после 20 недель беременности, показывают самую высокую эффективность. Эти данные заставляют пересмотреть подход к срокам вакцинации. Хотя прививки от гриппа и COVID-19 по-прежнему планируются как сезонные, всё больше говорят о том, чтобы назначать их в третьем триместре, чтобы максимально защитить новорожденного.
Вакцинация от гепатита B при рождении
Вирус гепатита B (HBV) может вызывать как острую, так и хроническую инфекцию. У 85-90% детей, рожденных от матерей с положительным результатом теста на вирусные антигены HBV, развивается хроническая инфекция, что подвергает их риску развития цирроза, печеночной недостаточности или рака печени. Именно поэтому перинатальная передача HBV – ключевая мишень для профилактики.
Существует мало доказательств того, что трансплацентарная передача антител против HBV защищает новорожденных от инфекции. Зато вакцинация новорожденных снижает риск заражения на 73%, а сочетание вакцинации против HBV и пассивной иммунизации с иммуноглобулином против HBV – на 92%. Вакцины против гепатита B хорошо изучены и безопасны.
ВОЗ рекомендует прививать всех младенцев при рождении. В странах Америки и Азии это стало нормой, но в Европе, включая Великобританию, вакцинацию делают только детям из группы риска. Однако такая стратегия требует эффективного выявления всех инфицированных HBV беременных – и с этим до сих пор возникают трудности, даже в развитых странах.
Туберкулез и оральная вакцинация от полиомиелита в эндемичных регионах
Туберкулез и полиомиелит – основные причины младенческой и детской смертности в странах, где эти заболевания широко распространены. Поэтому ВОЗ рекомендует делать прививки от этих заболеваний как можно раньше после рождения.
Единственная вакцина от туберкулеза – БЦЖ. Как живая ослабленная вакцина, БЦЖ противопоказана при беременности. Однако у детей в возрасте до 5 лет БЦЖ снижает риск смерти от туберкулеза на 80%.
Рекомендуется дополнительная доза оральной вакцины от полиомиелита при рождении, так как она повышает эффективность последующей схемы вакцинации, которая сама по себе недостаточна для защиты от полиомиелита в эндемичных регионах.
Так как БЦЖ и оральные полиовакцины являются живыми ослабленными вакцинами, они могут вызывать заболевания у младенцев с иммунодефицитом. В Великобритании БЦЖ назначают только детям из группы риска, а в регионах, где предлагается скрининг на тяжелый комбинированный иммунодефицит, введение БЦЖ откладывают до получения результатов скрининга.
Новые программы по защите от респираторно-синцитиального вируса
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) – основная причина острой инфекции нижних дыхательных путей у детей по всему миру. По оценкам, только в 2019 году RSV вызвал 33 миллиона случаев заболеваний у детей до пяти лет, причем почти все смертельные исходы пришлись на страны с низким уровнем дохода. В странах с высоким уровнем дохода RSV – частая причина госпитализаций, особенно среди младенцев до трех месяцев и недоношенных детей.
Сейчас доступны две стратегии профилактики RSV: вакцинация беременных и введение моноклональных антител новорожденным. Обе стратегии направлены на то, чтобы отсрочить первую встречу младенца с вирусом – пока его иммунная система не станет сильнее и риск тяжелого течения болезни не снизится.
Вакцинация против RSV во время беременности
Недавно была одобрена вакцина Abrysvo, разработанная для применения во время беременности. Abrysvo – вакцина на основе белка RSV prefusion F (RSV pre-F). В крупном клиническом исследовании она показала высокую эффективность: более чем на 80% снижала риск тяжелых инфекций дыхательных путей у младенцев в возрасте до трех месяцев и почти на 70% – у детей до 6 месяцев.
С 2023 года вакцина стала частью сезонной программы в США и Аргентине, а с 2024 года — круглогодичной в Великобритании.
Однако на фоне обнадеживающих данных появился сигнал тревоги: в странах с низким уровнем дохода вакцинация могла быть связана с повышенным риском преждевременных родов. Эта связь пока не подтверждена в странах с высоким уровнем дохода и медицинской помощи, но для подстраховки вакцина теперь вводится после 32-й недели беременности.
Кроме того, в разработке находится мРНК-вакцина от RSV (мРНК-1345, Moderna), кодирующая стабилизированный белок pre-F. В настоящее время вакцина проходит испытания на беременных (NCT06143046).
Пассивная иммунизация против RSV при рождении
С 1990-х годов младенцам из группы риска в развитых странах начали вводить паливизумаб – моноклональное антитело против белка F RSV. Недавно на смену ему пришел нирсевимаб (препарат Beyfortus) – более стабильное моноклональное антитело, которое достаточно ввести один раз за сезон. Период полураспада нирсевимаба – до 79 дней.
Клинические испытания показали, что нирсевимаб снижает риск госпитализации и тяжелых осложнений RSV на 70-83%. После его внедрения в Испании, Франции и Люксембурге заболеваемость RSV среди младенцев заметно снизилась, а возраст госпитализированных вырос, при этом сократилась длительность госпитализации.
Хотя эффективность нирсевимаба высока, доступ к препарату ограничен: решение о его применении принимается на уровне страны, а цена остается высокой. В разработке – более доступные альтернативы, такие как клесровимаб (MK-1654, NCT04767373).
Вакцины против RSV для младенцев пока не одобрены, поэтому комбинация вакцинации беременных и введения моноклональных антител остается главным способом защиты новорожденных.
Будущие программы по защите от стрептококка группы B
Стрептококк группы B (GBS) – одна из главных причин смертельных инфекций у новорожденных, включая сепсис и менингит. Ежегодно с GBS связывают около 46 тысяч мертворождений, полмиллиона преждевременных родов и почти 92 тысячи младенческих смертей. Сегодня единственная доступная стратегия профилактики – введение антибиотиков во время родов. Однако такая стратегия не защищает от заражения после первой недели жизни и не снижает риск мертворождения или преждевременных родов. Кроме того, введение антибиотиков во время родов может иметь долгосрочные последствия для микробиома новорожденного
Решением может стать вакцинация во время беременности. Матери младенцев с инвазивной формой GBS часто имеют низкий уровень антител, специфичных к GBS, – это делает вакцинацию перспективным методом профилактики. Одна из подходящих вакцин – полисахаридная конъюгированная вакцина CRM197, охватывающая основные серотипы GBS. В ходе испытаний фазы I/II она показала безопасность, способность вызывать иммунный ответ во время беременности и эффективный трансплацентарный перенос антител. Планируется проведение опорного глобального исследования фазы III (C1091009).
Другой подход – белковые вакцины, нацеленные на структурно консервативные для всех штаммов GBS белки. Один из кандидатов – вакцина от компании Minervax, основанная на альфа-подобных белках. Завершено глобальное исследование фазы II (NCT05154578), а также завершено дополнительное исследование, включающее беременных женщин, живущих с ВИЧ и без него (NCT04596878). Планируется исследование фазы III, в котором эффективность вакцины будут оценивать по уровню антител, связанных с защитой от инфекции.
Источник
Vaccination in pregnancy to protect the newborn
