Интерферон лямбда (ИФН-λ) играет ключевую роль в защите легких человека от гриппа, активируя макрофаги и подавляя вирусную инфекцию. К таким выводам пришли ученые из Научно-исследовательского института сердца и легких им. Дэвиса (США).
ИФН-λ является наиболее распространенным и самым ранним интерфероном во время гриппозной инфекции. Грипп вызывает иммунный ответ через систему врожденного иммунитета: вирусная РНК активирует белки RIG-I и MAVS, что приводит к выработке интерферонов I (ИФН-α, ИФН-β) и III (ИФН-λ) типов. ИФН-λ обладает уникальным свойством – он подавляет воспаление, в отличие от ИФН-α, который, напротив, усиливает воспалительные процессы.
Исследования на мышах показали, что ИФН-λ критически важен для защиты от гриппа: отсутствие ответа ИФН-λ приводит к тяжелому течению болезни и смерти, а введение ИФН-λ снижает воспаление и вирусную нагрузку. В клеточных моделях и легочной ткани человека ИФН-λ вырабатывается раньше и в больших количествах, чем интерфероны I типа.
В настоящем исследовании ученые обнаружили, что ИФН-λ имеют самую высокую экспрессию среди интерферонов в эпителии дыхательных путей человека. Они также выяснили, что рецептор к ИФН-λ (IFNLR1) в легких человека сильнее всего экспрессируется в альвеолярных макрофагах, которые реагируют на ИФН-λ, активируя стимулированные интерфероном гены (ISG).
Гриппозная инфекция запускает ответ ИФН-λ1 в дыхательных путях
Ученые заражали эпителиальные клетки дыхательных путей человека вирусом гриппа. Через 24-48 часов активнее всего вырабатывались ИФН-β, ИФН-λ1 и ИФН-λ2/3, причем ИФН-λ1 и ИФН-λ2/3 были наиболее выражены.
Когда ученые заражали срезы легких человека вирусом гриппа, клетки активно вырабатывали ИФН-γ, затем ИФН-λ1 и ИФН-α2, в то время как уровень ИФН-β почти не менялся.
Альвеолярные макрофаги человека экспрессируют рецептор к ИФН-λ
Поскольку в зараженных гриппом легких активно вырабатывался ИФН-λ, ученые исследовали, где именно экспрессируется его рецептор IFNLR1. Анализ показал, что IFNLR1 наиболее высоко экспрессируется в альвеолярных макрофагах, а в эпителиальных клетках его уровень ниже. Причем IFNLR1 экспрессируется только в дифференцированных макрофагах, но отсутствует в недифференцированных моноцитах CD14. Это подтверждает, что экспрессия IFNLR1 связана с процессом дифференцировки макрофагов.
Дифференцировка моноцитов в макрофаги увеличивает экспрессию и функцию IFNLR1
Ученые исследовали, как регулируется экспрессия IFNLR1 в макрофагах и как они реагируют на интерфероны:
- Альвеолярные макрофаги реагируют на ИФН-λ В ответ на ИФН-λ1 в альвеолярных макрофагах активируются ISG с той же силой, как и в ответ на ИФН-β. Исключение – ISG15, который сильнее реагирует на ИФН-λ1.
- Дифференцировка макрофагов увеличивает экспрессию IFNLR1. Моноциты почти не экспрессируют IFNLR1, но при их дифференцировке в макрофаги с макрофагальным колониестимулирующим фактором (M-CSF) или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) уровень IFNLR1 резко возрастает. Макрофаги, полученные при дифференцировке с GM-CSF, показывают более устойчивый ответ на ИФН-λ1, чем макрофаги, полученные с M-CSF.
- ИФН-λ1 и ИФН-β вызывают похожую активацию ISG. После обработки GM-CSF-макрофагов оба интерферона активировали ISG одинаково. ИФН-λ3 оказывал аналогичное влияние на активацию ISG в той же концентрации.
- Грипп не изменяет уровень IFNLR1 в макрофагах. Когда ученые заражали GM-CSF-макрофаги гриппом, инфекция не изменила уровень мРНК IFNLR1.
- Мышиные макрофаги не реагируют на ИФН-λ. При стимуляции интерферонами IFNLR1 в мышиных макрофагах не меняется. Мышиные макрофаги хорошо реагируют на ИФН-β, но, в отличие от человеческих, почти не отвечают на ИФН-λ.
Гриппозная инфекция макрофагов приводит к выработке интерферона лямбда
Макрофаги, дифференцированные с M-CSF и GM-CSF, реагировали на инфекцию гриппа. У GM-CSF-макрофагов иммунный ответ на грипп был слабее. Грипп вызывал устойчивое повышение IL-6 и TNFα. Уровень других цитокинов оставался неизменным.
После заражения гриппом макрофаги активно вырабатывали интерфероны I и III типов. В отличие от эпителия дыхательных путей, в макрофагах сильно повышался уровень ИФН-α. Основным секретируемым интерфероном у обоих типов макрофагов был ИФН-λ1.
ИФН-λ подавляет инфекцию макрофагов
Ученые обрабатывали макрофаги ИФН-λ1 за сутки до заражения гриппом. ИФН-λ1 подавлял инфекцию и снижал уровни воспалительных цитокинов TNFα, MIP1α и MIP1β, которые отвечают за воспалительную реакцию на грипп. При сравнении с ИФН-β, ИФН-λ1 действовал слабее, но все же подавлял вирус. Благодаря своей противовирусной активности и высокому количеству циркулирующего интерферона лямбда в легких, IFNLR1, вероятно, играет ключевую роль в подавлении инфекции макрофагов.
IFNLR1 необходим для экспрессии ISG
Ученые исследовали, как реагируют на грипп макрофаги без рецептора к ИФН-λ. После заражения вирусом гриппа активация ISG была слабее, а уровень вирусной мРНК оказался выше. В клетках без IFNLR1 наблюдался рост воспалительных цитокинов IL1-β, TNF-α, IL-6 и MIP1-α. Однако секреция MIP1-β и MCP-1 была снижена, поскольку их производство зависит от сигнального пути ИФН.
Альвеолярные макрофаги не только заражаются вирусом, но и реагируют на интерфероны, вырабатываемые эпителиальными клетками дыхательных путей. Ученые обработали макрофаги без IFNLR1 средой от зараженных гриппом эпителиальных клеток. Если в нормальных клетках эта среда активировала ISG, то в клетках без IFNLR1 эта реакция была сильно ослаблена. Таким образом, IFNLR1 через взаимодействие с интерфероном лямбда необходим для защиты от гриппа.
Вывод
В отличие от интерферонов I типа (ИФН-α, ИФН-β), ИФН-λ подавляет вирусы, не вызывая сильного воспаления. Это делает его перспективным средством против гриппа и других вирусных инфекций. Однако его роль у человека изучена недостаточно, а реакция макрофагов на ИФН-λ может зависеть от вида.
При гриппе ИФН-λ выделяется раньше и в больших количествах, чем ИФН I типа. Рецептор IFNLR1 активно экспрессируется в альвеолярных макрофагах человека, что позволяет этим клеткам реагировать на ИФН-λ и защищаться от гриппа.
В легочной ткани наиболее активным интерфероном является ИФН-γ, который вырабатывают NK-клетки и CD8+ Т-клетки в ответ на грипп. А в макрофагах при инфекции сильно активируется ИФН-λ. Удаление макрофагов перед заражением гриппом повышает вирусную нагрузку и смертность у мышей и свиней. Некоторые штаммы гриппа – например, H5N1 – сильнее заражают макрофаги.
ИФН-λ снижает воспаление и вирусную нагрузку. Макрофаги с IFNLR1 реагируют на циркулирующий ИФН-λ и подавляют вирусную инфекцию. При отсутствии IFNLR1 увеличивается продукция воспалительных цитокинов TNFα, IL-1β и IL-6, но снижается уровень хемокинов CCL2 и CCL4. IFNLR1 позволяет макрофагам реагировать на сигналы от инфицированных эпителиальных клеток дыхательных путей и запускать противовирусный ответ. Без IFNLR1 иммунный ответ ослабляется. ИФН-λ играет ключевую роль в защите легких от гриппа.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Interferon Lambda Signaling in Macrophages Is Necessary for the Antiviral Response to Influenza