Организм заранее подстраивается под регулярные изменения окружающей среды — например, смену дня и ночи. Этим управляет циркадная система — внутренние биологические часы, которые координируют работу клеток, тканей и органов в течение суток. Кроме того, организм должен реагировать на угрозы окружающей среды — травмы и воздействие патогенов. Эту задачу решает иммунная система — она защищает организм от инфекций и помогает поддерживать нормальное состояние тканей.
Циркадные ритмы тесно связаны с иммунитетом. У людей хроническое нарушение циркадных ритмов связано с повышенным риском воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Эксперименты на животных показывают, что нарушение циркадных ритмов меняет иммунные реакции организма и может приводить к более тяжелому течению болезни.
Одна из областей мозга, которая содержит молекулярные циркадные часы, — обонятельная луковица. Эта область отвечает за обработку запахов. Она находится рядом с носовой полостью и поэтому постоянно контактирует с веществами из внешней среды. Через этот путь в мозг могут проникать некоторые вирусы — например, полиовирус, вирус гриппа А и вирус простого герпеса.
Молекулярные часы обонятельной луковицы меняют активность нейронов в зависимости от времени суток. Кроме того, время воздействия нейротропного вируса, проникающего через нос, существенно влияет на тяжесть инфекции.
Американские ученые показали, что иммунная активность в обонятельной луковице меняется в течение дня даже без инфекции. В разное время суток по-разному работают гены, связанные с иммунными процессами, а также меняется активность микроглии — иммунных клеток мозга. У мышей максимальная активность многих иммунных генов наблюдалась в начале темного времени суток, что говорит о согласованной суточной настройке иммунной системы.
Также ученые исследовали, как время суток влияет на реакцию мозга на вирусоподобный стимул — интраназальный поли(I:C) — вещество, которое имитирует вирусную РНК. Если воздействие происходило в начале темного периода, ответ интерферонов I типа (ИФН) запускался быстрее, чем в начале светлого.
Таким образом, ежедневные изменения иммунной активности могут заранее подготавливать обонятельную луковицу к возможному столкновению с вирусами.
Суточные ритмы координируют иммунные процессы в обонятельной луковице
Ученые исследовали, меняется ли активность генов, связанных с нейровоспалением, в обонятельной луковице мышей в течение суток. Около 30% изученных транскриптов экспрессировались ритмично. Суточные колебания также были подтверждены для ключевых генов циркадных часов — Per2 и Nr1d1.
Ритмические транскрипты были связаны с разными биологическими процессами — ростом и развитием, нейронной сигнализацией, апоптозом и иммунными процессами. При этом пики активности этих генов приходились на разное время суток.
Наиболее важный результат заключался в том, что транскрипты, связанные с иммунными процессами, достигали максимальной активности в начале темного времени суток. В это время усиливалась экспрессия генов, связанных с врожденным противовирусным ответом и реакцией на цитокины.
Таким образом, с наступлением темноты обонятельная луковица переходит в состояние повышенной готовности к противовирусному ответу.
Время суток меняет противовирусный ответ обонятельной луковицы
Ученые исследовали, как время суток влияет на реакцию обонятельной луковицы на интраназальный поли(I:C) — синтетический аналог вирусной РНК.
Если поли(I:C) вводили мышам в начале темного периода суток, то уже через 3-12 часов в ткани усиливалась экспрессия генов, связанных с сигналом ИФН-I и противовирусной защитой. Если же воздействие происходило в начале светлого периода, то активность генов, связанных с иммунными процессами, временно снижалась.
Через 24 часа различия между группами мышей почти исчезали — в обоих случаях активировались противовирусные механизмы.
Таким образом, в начале темного периода иммунная система обонятельной луковицы реагирует на вирус быстрее.
Микроглия чувствительна к циркадным ритмам
Ученые проанализировали, какие клетки обонятельной луковицы сильнее всего участвуют в суточных изменениях иммунной активности. Наибольшее число ритмически экспрессируемых генов оказалось связано с микроглией — 37%.
Кроме того, ученые обнаружили ритмичную экспрессию у генов микроглиальной сенсомы — рецепторной системы, с помощью которой микроглия распознает повреждения и воспалительные сигналы.
Эти результаты означают, что в обонятельной луковице функции и реакции микроглии на внешние воздействия меняются в зависимости от времени суток.
