Гестационный грипп и аномалии головного мозга у ребенка: результаты эпидемиологических исследований

Еще со времен испанского гриппа 1918-1919 годов врачи-клиницисты наблюдали у детей, чьи матери во время беременности болели гриппом, задержки в развитии, дефицит когнитивных функций и психические заболевания. Те первые эпидемиологические исследования позволили выявить только факт наличия связи между гестационным гриппом и риском психических отклонений у ребенка. А сами результаты были неточными, поскольку основывались на косвенных данных – пиковых периодах эпидемий сезонного гриппа, воспоминаниях женщин о болезни, приблизительных сроках беременности. В результате из-за несовершенства диагностических инструментов долгое время не удавалось оценить ни значительность воздействия, ни степень риска в зависимости от срока беременности.

Первое лабораторно подтвержденное исследование этой связи было проведено только в 2004 году и опубликовано в журнале Archives Of General Psychiatry: «Серологические доказательства пренатального гриппа в этиологии шизофрении». Ученые использовали архив анализов крови, взятых у беременных женщин в период эпидемий гриппа 1959-1966 годов в Калифорнии (США). Это позволило точно определить факт инфицирования по концентрации антител. Ученые учли также срок беременности, который был указан для каждого анализа. А развитие расстройств шизофренического спектра оценивалось уже у повзрослевших детей – через 30-38 лет после рождения. Ученые оценили риск для каждого заболевания: шизофрения, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, психотическое расстройство, шизотипическое расстройство личности.

Результаты исследования показали, что самый высокий риск шизофренических расстройств будет у ребенка, если инфицирование его матери произошло в первом триместре – с нулевого по 97 дни беременности. В этом случае риск развития психических отклонений у детей будет в 7 раз выше, чем у детей от не болевших матерей из контрольной группы. Причем повышенный риск, хотя и значительно меньший, наблюдался еще и в первой половине второго тримерстра – примерно до 142 дня беременности. В целом, инфицирование гриппом в первую половину беременности увеличивает в 3 раза риск шизофренических расстройств у ребенка.

По расчетам ученых, этот риск исчезал к началу второй половины беременности. Ученые сообщают, что они не нашли никакой связи между шизофреническим расстройством у ребенка и гриппозной инфекцией у его матери начиная со второй половины второго триместра – период с 143 дня беременности до третьего дня после рождения.

Полученные результаты ученые использовали для оценки популяционного риска развития шизофрении, поскольку грипп является распространенным заболеванием среди населения. Расчет показал, что примерно 14% случаев шизофрении в мире связано с инфицированием гриппом матерей на ранних и средних сроках беременности.

Результаты этого исследования 2004 года оказались настолько важными, а само исследование – настолько методологически качественным, что на него уже более 20 лет ссылаются другие, более поздние научные исследования. Причем количество ссылок приближается к 1500. Например,

  • Его упоминает международный коллектив ученых, который исследовал в 2013 году влияние материнского гриппа на развитие у ребенка биполярного расстройства. Оказалось, что пренатальный грипп в любое время беременности увеличивает в 4 раза риск развития у ребенка биполярного расстройства. Детали этого исследования опубликованы в статье «Гестационный грипп и биполярное расстройство у взрослого потомства».
  • На него ссылаются датские ученые, которые установили, что лихорадка у матери во время беременности и тяжелое состояние, требующее госпитализации, являются факторами риска того, что у ребенка могут развиться расстройства аутистического спектра – например, дефицит социального взаимодействия и коммуникации, а также высокий уровень повторяющегося поведения и аномальное развитие мозжечка. Детали исследования опубликованы в 2010 году в статье «Материнская инфекция, требующая госпитализации во время беременности, и расстройства аутистического спектра». Причем, как и в исследовании 2004 года, наибольший риск для эмбриона наблюдался во время первого триместра беременности.

Его результаты использовали американские ученые, которые исследовали молекулярные механизмы влияния перинатального гриппа на развитие коры головного мозга эмбриона. Исследование проводилось на животной модели и помогло понять особенности влияния гриппа на мозг зародыша. Об этом исследовании рассказано в следующем параграфе.

Пренатальный грипп нарушает развитие коры головного мозга плода в зависимости от инфекционной дозы и срока беременности

Американские ученые в 2024 году исследовали эффект влияния гестационного гриппа на кору мозга потомства. Исследование проводилось на беременных мышах, которых заражали гриппом А (H3N2).  Срок беременности инфицированных мышей примерно соответствовал концу первого триместра у людей, а штамм вируса – сезонным инфекциям гриппа в человеческом обществе.

Оказалось, что кора мозга плода истончается вне зависимости от величины инфекционной дозы, полученной матерью. Однако более высокая инфекционная доза значительно усугубляет процесс деградации кортикальной пластины эмбриона. Данный результат хорошо заметен при детальном рассмотрении корковых слоев формирующегося мозга плода:

Источник изображения: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11649561/

Рисунок А – фотография фрагментов первичной соматосенсорной коры правого полушария эмбриона в зависимости от инфекционной дозы матери: здоровая особь (Con), средняя доза инфицирования (Х31mod), высокая доза инфицирования (Х31hi). Зеленая зона – нейроны TBR1, которые регулируют правильность расположения слоев коры головного мозга. Красная зона – нейроны SATB2, дефицит которых связан с аутизмом, задержкой в развитии, умственной отсталостью и нарушениями речи. Ученые отмечают, что данная картина наблюдалась одинаково и в правом, и в левом полушариях мозга плода. Остальные рисунки – это количественные показатели величины деградации коры мозга у потомства в зависимости от инфекционной дозы у матери.

Ученые попытались установить причины столь существенного уменьшения кортикальной пластины у потомства. Оказалось, что в мозге эмбрионов при пренатальном гриппе возрастает число иммунных клеток. Самое значительное увеличение происходит, если мать получила высокую инфекционную дозу гриппа. Рисунок ниже демонстрирует разницу в количестве иммунных клеток в мозге потомства:

Источник изображения: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11649561/

Рисунок F – фотография количества иммунных клеток в зависимости от инфекционной дозы, полученной матерью во время беременности. По вертикальной оси – типы иммунных клеток. По горизонтальной – величина инфекционной дозы: здоровая особь (Con), средняя доза (Х31mod), высокая доза (Х31hi).

Остальные рисунки – это:

  • количественные показатели числа иммунных клеток в зависимости от инфекционной дозы и области мозга (рис. B-E, G-M);
  • фотография распределения иммунных клеток по мозгу эмбриона (рис. А);
  • фотография динамики размножения разных типов иммунных клеток (рис. I).

Ученые предполагают, что они обнаружили порог инфекционной дозы, выше которого наблюдается значительный рост иммунных клеток в мозге плода. Свое предположение они основывают на двух наблюдениях:

  • незначительно отличается количество иммунных клеток в мозге эмбрионов у здоровых матерей от матерей, получивших среднюю инфекционную дозу;
  • ощутимо выше количество иммунных клеток в мозге эмбрионов, чьи матери получили высокие инфекционные дозы гриппа. Этот эффект хорошо заметен на графике L предыдущего рисунка, где указано количество иммунных клеток в менингиальных оболочках плода.

Ученые отмечают, что у эмбрионов во время гестационного гриппа также возрастает фагоцитарная активность иммунных клеток мозга. Причем, как и в предыдущем случае, самая большая фагоцитарная активность наблюдается при высоких инфекционных дозах. И аналогичным образом наблюдается порог инфекционной дозы матери.

Дальнейший РНК-анализ выявил аномальную активность генов потомства, чьи матери во время беременности также получили высокие инфекционные дозы гриппа, чего не наблюдалось для средних инфекционных доз. Ученые делают вывод, что для ряда патологий мозга эмбриона существует порог инфекционной дозы матери, при превышении которого мозг плода получает значительные повреждения.

Профилактика нарушений развития нервной системы у детей

Врачи-психиатры считают, что профилактика сезонного гриппа у беременных поможет снизить количество психических заболеваний. Например, этой теме посвящен обзор научных исследований «Материнская инфекция и шизофрения: значение для профилактики», опубликованный американскими учеными в 2010 году. Ученые оценивают, что профилактика гриппа у беременных позволит снизить заболеваемость шизофренией примерно на 30%.  Предлагаемый в обзоре метод профилактики – вакцинация. Эффективность и безопасность этого метода ученые описывают так: «Вакцинация стала основой профилактики гриппа. Это безопасный и эффективный подход, который предотвратил миллионы случаев и спас десятки тысяч жизней … Нет явных побочных эффектов вакцинации от гриппа на перинатальные осложнения и пороки развития у потомства».

Врачи Американского колледжа акушеров и гинекологов рекомендуют беременным использовать инактивированные или рекомбинантные вакцины от гриппа. Далее в своей статье «Грипп во время беременности: профилактика и лечение» они уточняют: «Вакцинация против гриппа как неотъемлемый компонент дородового и послеродового ухода является наиболее безопасным и эффективным способом профилактики». Ученые также рекомендуют ознакомиться с руководствами местного общественного здравоохранения, например, в области ношения масок и использования профилактических лекарственных препаратов.

Ученые Центров по контролю и профилактике заболеваний посвятили профилактике гриппа у беременных отдельную статью: «Грипп и беременность». Помимо прививки от гриппа во время беременности, они рекомендуют избегать людей, которые больны, часто мыть руки, обеспечивать себя чистым воздухом.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источники

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: