Регулярные физические нагрузки давно связывают со снижением риска вирусных инфекций, однако механизмы этого эффекта до недавнего времени оставались неясными. В новом исследовании китайские ученые показали, как именно физическая активность может усиливать врожденный противовирусный иммунитет организма.
Ученые обнаружили, что во время физических нагрузок в печени возрастает уровень 3-гидроксимасляной кислоты (3-HB), основная роль которой — заменить глюкозу в обеспечении организма энергией. 3-HB образуется при окислении жирных кислот в печени. Уровень 3-HB может повышаться при голодании и кетогенной диете.
В настоящем исследовании выяснилось, что физическая активность повышает уровень 3-HB, стимулируя выработку белка Gpld1 в печени. Gpld1 усиливает активность белка IRF3, который стимулирует выработку интерферонов I типа (ИФН), что в конечном итоге усиливает противовирусный иммунитет организма.
Физические нагрузки усиливают выработку ИФН-I, что связано с повышением уровня Gpld1 в печени
Ученые провели эксперимент на мышах. Мышей распределили по группам: малоподвижные и тренирующиеся на беговом колесе три раза в день. После недели физических нагрузок у мышей значительно повысился уровень ИФН-I в крови, печени и почках, тогда как один день физической нагрузки такого эффекта не вызывал.
Основным источником повышенной выработки интерферонов оказалась печень. Среди белков, уровень которых возрастал после недели тренировок, только Gpld1 способствовал выработке ИФН-I в клетках печени.
Gpld1 усиливает ответ ИФН-I на вирусную инфекцию
Повышение уровня Gpld1 усиливало выработку ИФН-I и активность противовирусных генов как в норме, так и во время вирусной инфекции. Напротив, снижение или отсутствие Gpld1 ослабляло иммунный ответ на вирус.
Gpld1 подавляет размножение широкого спектра вирусов, включая вирус гриппа A, вирус простого герпеса, вирус везикулярного стоматита и вирус гепатита B. У мышей, лишенных Gpld1, вирусная инфекция протекала значительно тяжелее.
Gpld1 усиливает активацию белка IRF3
Gpld1 усиливает выработку ИФН-I через белок IRF3. Удаление Gpld1 подавляло экспрессию ИФН, тогда как отсутствие IRF3 полностью устраняло эффект Gpld1.
Gpld1 напрямую взаимодействует с IRF3 и усиливает его фосфорилирование — процесс, необходимый для активации этого белка. Таким образом, Gpld1 стимулирует выработку интерферонов, повышая активность IRF3.
Gpld1 блокирует связывание фосфатазы PP2A с IRF3
Способность белка Gpld1 усиливать противовирусный иммунный ответ не зависит от его ферментативной активности. Даже неактивная форма Gpld1 сохраняла способность стимулировать выработку интерферонов I типа.
Gpld1 конкурирует с фосфатазой PP2A за связывание с белком IRF3. В результате PP2A не может эффективно дефосфорилировать IRF3, и тот дольше остается в активном состоянии.
Это означает, что Gpld1 усиливает активацию IRF3 и выработку интерферонов, блокируя ограничивающее действие PP2A.
Физические упражнения увеличивают уровень метаболита 3-HB, способствующего экспрессии Gpld1
После недели физических нагрузок в организме мышей повышался уровень нескольких метаболитов, однако только 3-HB значительно усиливал экспрессию Gpld1. Этот эффект зависел от концентрации 3-HB и проявлялся как на уровне РНК, так и на уровне белка.
Физическая активность повышала уровень 3-HB в крови и печени, но не в легких. Полученные результаты указывают, что 3-HB служит ключевым метаболическим сигналом, который связывает физические нагрузки с повышением экспрессии Gpld1 в печени.
3-HB стимулирует выработку ИФН-I и усиливает противовирусную защиту клеток
Метаболит 3-HB усиливает противовирусный иммунный ответ. В экспериментах на клетках он повышал активность IRF3, стимулировал выработку ИФН-I и усиливал экспрессию противовирусных генов.
Под действием 3-HB клетки эффективнее подавляли размножение различных вирусов, включая вирус простого герпеса, вирус везикулярного стоматита и вирус гепатита B. При этом отсутствие Gpld1 существенно ослабляло защитный эффект 3-HB.
Таким образом, 3-HB способствует активации IRF3, стимулирует производство ИФН-I и усиливает антивирусную активность ИФН-I.
3-HB повышает уровень Gpld1 в печени и усиливает противовирусный ответ ИФН-I in vivo
Эксперименты на мышах подтвердили ключевую роль Gpld1 в противовирусном иммунитете. У мышей без Gpld1 уровень ИФН-I был значительно ниже, а вызванное физическими нагрузками усиление ответа ИФН-I существенно ослабевало или полностью отсутствовало.
Введение 3-HB повышало экспрессию Gpld1 и уровень ИФН-I, прежде всего в печени. Это сопровождалось снижением вирусной нагрузки в тканях и крови. Однако у мышей без Gpld1 защитный эффект 3-HB исчезал.
Кроме того, отсутствие Gpld1 снижало выживаемость мышей после заражения вирусами простого герпеса и везикулярного стоматита. Эти результаты подтверждают, что 3-HB способствует экспрессии Gpld1 in vivo и усиливает противовирусный ответ ИФН-I в организме.
Источник
Exercise activates interferon response of the liver via Gpld1 to enhance antiviral innate immunity
