Слизистая оболочка носа играет ключевую роль в защите от респираторных вирусов. Ученые из ведущих научных и медицинских центров Бостона и Кембриджа (США) подробно описали ее клеточный состав, проследили, как он меняется во время инфекции, и показали, что даже мазки из носа позволяют оценивать местный иммунный ответ и выявлять признаки защиты от тяжелого течения заболевания.

Полученные данные расширяют представления о механизмах защиты слизистой оболочки носа и могут стать основой для разработки назальных вакцин нового поколения, способных предотвращать заражение, снижать тяжесть заболевания и ограничивать передачу вирусов.

Строение слизистой оболочки носа

Носовая полость млекопитающих состоит из дыхательной и обонятельной областей, которые различаются строением, функциями и клеточным составом. Дыхательный эпителий очищает, увлажняет и согревает воздух, задерживает частицы и микроорганизмы. Обонятельная область содержит сенсорные нейроны, которые воспринимают пахучие вещества и передают сигналы в головной мозг. Слизистую оболочку поддерживают пазухи и железы, вырабатывающие слизь. Боуменовы железы, расположенные подслизисто рядом с обонятельным эпителием, также обеспечивают местное увлажнение. У человека в носоглотке находится ассоциированная с носом лимфоидная ткань (NALT), называемая аденоидами. У мышей NALT расположена над твердым небом.

Клеточный состав слизистой оболочки носа

Традиционно эпителиальные клетки носа классифицировались как обонятельные, плоские, переходные или дыхательные (столбчатые и нестолбчатые). Однако слизистая оболочка носа имеет значительно более сложную клеточную организацию, чем считалось ранее:

  • дыхательный эпителий включает несколько субпопуляций бокаловидных, секреторных и базальных клеток, которые вырабатывают слизь и антимикробные белки;
  • в слизистой человека и мышей присутствуют ионоциты — шаровидные эпителиальные клетки, вероятно участвующие в регуляции вязкости и очищении слизи;
  • реснитчатые клетки перемещают слизь в дыхательных путях и часто являются мишенями для вирусной инфекции; они включают несколько разных типов;
  • после инфекции увеличивается число дейтеросомальных клеток ― переходного состояния между секреторными и реснитчатыми клетками ― которые, вероятно, участвуют в восстановлении популяции реснитчатых клеток;
  • субпопуляции плоских эпителиальных клеток потенциально устойчивы к вирусной инфекции и способны взаимодействовать с иммунными клетками;
  • поддерживающие клетки обонятельного эпителия обеспечивают обоняние и являются мишенями для SARS-CoV-2;
  • слизистые железы Боумена расположены под обонятельным эпителием и содержат собственные бокаловидные и секреторные клетки;
  • обонятельные/щеточные и хемосенсорные клетки, способные вызывать аллергические воспалительные сигналы при повреждении барьерных тканей, разбросаны по всему обонятельному эпителию и у мышей необходимы для пролиферации стволовых клеток после аллергического воздействия.

Иммунные клетки слизистой оболочки носа

Слизистая оболочка носа содержит развитую систему местной иммунной защиты. В нее входят:

  • Клетки врожденного иммунитета — нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, дендритные, тучные и NK-клетки.
  • Клетки адаптивного иммунитета — B-клетки, плазматические клетки, CD4+ и CD8+ Т-клетки.
  • Вторичные лимфоидные ткани верхних дыхательных путей, включая аденоиды и NALT, где B-клетки созревают и формируют иммунологическую память. Также эти ткани содержат фолликулярные Т-хелперные клетки (TFH) и регуляторные Т-клетки.

У взрослых аденоиды часто сохраняют функциональную активность и продолжают поддерживать созревание B-клеток. Плазматические клетки, образующиеся в NALT из наивных B-клеток в ответ на воздействие антигена, мигрируют в носовые раковины и железы и вырабатывают IgA — антитела, необходимые для местной защиты слизистой оболочки. В эпителии преобладают CD8+ Т-клетки: их в 5-10 раз больше, чем CD4+ Т-клеток.

Таким образом, слизистая оболочка носа обеспечивает постоянный клеточный и гуморальный иммунный контроль, который усиливается и перестраивается во время инфекции.

Особенности иммунитета слизистой оболочки носа

Слизистая оболочка носа представляет собой специализированную иммунную среду, которая отличается от других барьерных тканей, включая легкие и кишечник. Даже соседние участки верхних дыхательных путей имеют другой клеточный состав и иные функциональные особенности.

Разнообразие эпителиальных клеток необходимо для поддержания защитного барьера слизистой оболочки: они регулируют образование и движение слизи, а также выработку IgA. Недавно описанные субпопуляции эпителиальных клеток, включая ионоциты и плоские эпителиальные клетки, вероятно, участвуют в патогенезе заболевания и выздоровлении. Местные иммунные клетки способствуют этиологии воспалительных заболеваний, а местные лимфоидные органы быстро обеспечивают иммунологическую память.

Какие клетки носа поражают респираторные вирусы

Слизистая оболочка носа служит первым барьером для вирусов. Реснички удаляют слизь с задержанными в ней частицами и микроорганизмами, а плотные контакты между клетками и особая организация эпителия затрудняют проникновение и распространение вируса.

Восприимчивость слизистой оболочки носа к вирусам зависит от типа и состояния эпителиальных клеток, а также от наличия на них рецепторов, необходимых для проникновения вируса. Для SARS-CoV-2 и вируса гриппа А основными мишенями оказались реснитчатые клетки:

В ответ на инфекцию реснитчатые клетки вырабатывают интерфероны I и III типов (ИФН) и активируют стимулированные интерфероном гены (ISG).

Иммунный ответ слизистой оболочки носа на вирусную инфекцию

Во время вирусной инфекции иммунная защита слизистой оболочки носа активируется поэтапно:

  1. В первые дни накапливаются нейтрофилы и активируется ответ ИФН эпителиальных и иммунных клеток.
  2. Затем увеличивается количество моноцитов и макрофагов, которые поддерживают противовирусную защиту и привлекают лимфоциты, которые могут напрямую уничтожать инфицированные клетки и способствовать поддержанию локального противовирусного состояния, а также созреванию плазматических клеток в дренирующих лимфатических узлах и NALT. Интересно, что при COVID-19 макрофаги экспрессируют больше провоспалительных генов, чем при гриппе А.
  3. Примерно через неделю в слизистой оболочке накапливаются эффекторные CD4+ Th1-клетки и цитотоксические CD8+ Т-клетки. У людей накопление Т-клеток в носовой полости совпадает или происходит сразу после пика вирусной нагрузки при COVID-19, что указывает на их ключевую роль в контроле инфекции. Интересно, что у мышей время появления эффекторных Т-клеток совпадает с периодом после заражения, несмотря на уже снижающуюся вирусную нагрузку.
  4. Через 2-4 недели после заражения гриппом А в тканях носа формируются структуры, где B-клетки созревают и вырабатывают антитела, которые эффективнее связываются с вирусными антигенами. При SARS-CoV-2 на этот процесс влияет ответ ИФН: в зависимости от времени и условий он может как способствовать формированию B-клеток памяти, так и ограничивать их созревание.
  5. После выздоровления в носовых раковинах и NALT формируются как CD8+, так и CD4+ резидентные клетки памяти (Trm). После COVID-19 они сохраняются не менее 12 месяцев.
  6. Через 12 месяцев после COVID-19 в аденоидах человека сохраняются также B-клетки памяти. Это позволяет предположить, что не секретирующие антитела B-клетки также могут длительное время сохраняться в слизистой оболочке носа.

Динамика вирусной нагрузки в слизистой оболочке носа

Развитие инфекции в слизистой оболочке носа зависит от типа вируса, способа заражения и объема пораженной ткани. У человека вирусная нагрузка при гриппе А, COVID-19 и РСВ обычно достигает максимума на 5-8-й день, а к 14-17-му дню снижается до неопределяемого уровня.

Дальнейшую защиту определяет ранний иммунный ответ: активность нейтрофилов и интерферонов влияет на работу макрофагов, дендритных, Т- и B-клеток. В результате в слизистой оболочке носа формируется длительная локальная иммунологическая память.

Ответ интерферонов влияет на тяжесть вирусной инфекции

Исход респираторной вирусной инфекции во многом зависит от состояния слизистой оболочки носа до заражения и скорости ответа ИФН. Ранняя активация защитного ответа ИФН связана с меньшей тяжестью COVID-19, причем у детей этот ответ сильнее, чем у взрослых. Низкая фоновая активность системы ИФН до заражения может усиливать противовирусную защиту.

Напротив, хроническое воспаление и нарушение эпителиального барьера могут повышать восприимчивость к инфекции. Так, базовое нейтрофильное воспаление носовой полости связано с развитием симптомов и усиленной продукцией цитокинов при заражении РСВ. Лечение дупилумабом, который блокирует действие IL-4, уменьшает полипы и выраженность симптомов,  также связано с более редкими респираторными инфекциями. Это указывает на то, что хроническое воспаление 2-го типа может ослаблять защиту слизистой оболочки носа.

ИФН III типа в слизистой оболочке носа связаны с легкой формой COVID-19. Блокада эпителиальной передачи сигналов ИФН во время риновирусной инфекции приводила к устойчивой вирусной репликации, воспалению и гиперсекреции слизи. Эти данные подтверждают, что для ограничения как распространения вируса, так и воспаления необходим ответ ИФН III типа.

Таким образом, для эффективной защиты важен сбалансированный ответ ИФН: он должен быстро ограничивать размножение вируса, не вызывая длительного воспаления и не препятствуя формированию иммунологической памяти.

Иммунологическая память в слизистой оболочке носа

После респираторной вирусной инфекции в слизистой оболочке носа сохраняются антитела IgA, а также B- и Т-клетки памяти, которые обеспечивают местную защиту при повторном заражении. Высокий уровень назальных IgA связан с лучшей защитой от инфекции, а после интраназальной вакцинации против гриппа IgA могут сохраняться не менее года.

Внутримышечная вакцинация сама по себе формирует местный иммунитет слабее. В моделях респираторных вирусов, включая грипп и SARS-CoV-2, первичная вакцинация с последующей интраназальной ревакцинацией усиливала выработку IgA в слизистой оболочке, образование CD8+ и CD4+ Trm в легких, а также защиту от репликации и передачи вируса по сравнению с только инъекционной вакцинацией. Наиболее выраженная системная и местная иммунологическая память формируется при сочетании инфекции и вакцинации — гибридном иммунитете.

Перспективы интраназальных вакцин

Интраназальная вакцинация может формировать иммунитет непосредственно в слизистой оболочке носа и снижать размножение и выделение вируса. В экспериментах на животных разные вакцинные платформы стимулировали выработку IgA, активировали Т-клетки и усиливали защиту от гриппа и SARS-CoV-2.

Особенно перспективны вакцины, которые:

  • активируют надежную, контролируемую по времени передачу сигналов ИФН в эпителиальных клетках;
  • подготавливают и/или привлекают клетки врожденного иммунитета из кровообращения;
  • поддерживают устойчивую доступность или презентацию антигена и последующую передачу противовирусных сигналов.

Критически важно учитывать, что интерфероны играют двойную роль: быстро подавляют вирус, но при слишком сильном и длительном ответе могут мешать формированию долговременной иммунологической памяти. Поэтому необходимо определить оптимальную силу и продолжительность ответа ИФН, чтобы обеспечить как быструю, так и длительную защиту.

Источник

Nasal immunity in respiratory viral infection, transmission, and protection

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: