Первые упоминания о вакцинах встречаются в китайских документах X века, ведущих учет прививок от чернойоспы. В то время для предотвращения заражения использовали жидкость из пузырьков или измельченные струпья больных легкой формой оспы. Большинство здоровых людей, прошедших такую вакцинацию, переносили заболевание легко. Но иногда вместо материала с легкой формой оспы ошибочно использовался высоковирулентный. Такие вакцины часто становились смертельными.
Основоположник современного подхода к вакцинации Эдвард Дженнер выработал иную тактику прививок. Главная идея его подхода — вместо высоковирулентного вируса черной оспы использовать похожий, но более слабый вирус коровьей оспы.
Хотя научному направлению в области разработки вакцин более 200 лет, пока ученые не могут разрабатывать вакцины, которые обеспечили бы полную защиту для всех людей. Причина в том, что иммунные ответы, вызванные вакциной, сильно отличаются у разных людей и в разных регионах мира.
Несмотря на эти различия, множество исследований показывает, что ключевую роль в ответе иммунной системы на вакцинацию играет сообщество кишечных микроорганизмов — кишечная микробиота.
Микробиота состоит из бактерий, вирусов, грибов, простейших и архей. Она контролирует иммунитет слизистых оболочек, расщепление питательных веществ и предотвращает колонизацию патогенными микроорганизмами. Микробиота населяет кишечник, легкие, кожу и другие эпителиальные поверхности. Действие микробиоты может быть как локальным, так и системным.
Одно из системных воздействий кишечной микробиоты — влияние на иммунный ответ при вакцинации. Исследования показывают, что если баланс микробиоты нарушен, также будут нарушены ответы антител после введения вакцины.
Локальное действие микробиоты
Локальное взаимодействие микробиоты с иммунной системой происходит в тонком и толстом кишечнике, где содержится большое количество В- и Т-клеток, а также антигенпрезентирующих клеток. Эти клетки могут обнаруживать многие биомолекулы, продуцируемые микробиотой. Среди них:
- короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA);
- метаболиты триптофана;
- бактериальная ДНК;
- витамин А;
- сфинголипиды;
- полисахарид А;
- мурамилдипептид.
Некоторые из этих соединений проходят через эпителиальную оболочку кишечника и могут воздействовать на иммунные клетки в слое соединительной ткани, лежащем под эпителиальной оболочкой – собственной пластинке.
Антигенпрезентирующие дендритные клетки непрерывно отбирают образцы из просвета кишечника. Если дендритная клетка обнаруживает чужеродное вещество (антиген), она запускает иммунный ответ. На этом основан антиген-специфический иммунитет.
Состав кишечной микробиоты влияет на способность иммунной системы реагировать на патогены. Пероральные вакцины от таких заболеваний как холера, брюшной тиф, полиомиелит и ротавирус представляют собой ослабленные микроорганизмы, которые размножаются в желудочно-кишечном тракте. Пероральные и системные антибиотики изменяют кишечную микробиоту и влияют на чувствительность к пероральным вакцинам.
Системное действие микробиоты
Микробиота влияет на иммунные реакции в удаленных от места ее обитания областях организма. Механизмы этого влияния:
- перемещение бактериальных продуктов, таких как липополисахариды (LPS), из слизистой оболочки в системный кровоток;
- эффект домино, при котором сигналы от микробиоты доставляются в клетки поблизости, которые затем циркулируют по всему телу и передают информацию через цитокины, метаболиты и другие молекулы;
- распространение метаболитов микробиоты в различные ткани организма.
Примером системного действия микробиоты служит то, что бактериальные антигены, распространяющиеся из кишечника в селезенку и мезентериальные лимфатические узлы брюшной полости, могут запускать выработку иммуноглобулинов (IgG) — белков, защищающих организм от инфекций.
Другой пример — T- и B-клеточные ответы на вакцину против ВИЧ. Ученые показали, что эти ответы могут происходить из пула кишечных перекрестно-реактивных иммунных клеток. Большинство антител к ВИЧ подвздошной кишки перекрестно реагируют с комменсальными кишечными бактериями.
Что влияет на эффективность вакцины
На эффективность вакцины влияют различные факторы: генетика, статус питания, иммунологическая память в результате предшествующего контакта с патогеном и материнские антитела. Также на иммунный ответ при вакцинации влияют хронические инфекции, такие как ВИЧ, вирус гепатита C, туберкулез и паразиты.
Не менее сильно на эффективность вакцины влияет кишечная микробиота. Этот факт важен, поскольку когда в развивающихся странах большие группы населения меняют свой образ жизни с традиционного на городской, у населения меняется состав кишечных микроорганизмов.
Эффективность вакцины может различаться между людьми в одном регионе. Титры антител после прививки от сезонного гриппа могут варьироваться в 100 раз между людьми в одной когорте. А величина титров антител и уровень эффекторных Т-лимфоцитов, отвечающих за иммунный ответ, после прививки живой ослабленной вакциной против желтой лихорадки могут варьироваться в 10 раз.
В разных регионах мира ответы на вакцины также могут сильно различаться. Эффективность вакцины от туберкулеза БЦЖ варьируется от 0% до 80%, причем в Европе иммунный ответ сильнее, чем в Африке. Вакцины против ротавируса, желтой лихорадки, полиомиелита и малярии в Африке и Азии обеспечивают меньшую защиту, чем в Европе и США. Пероральные вакцины от ротавируса и полиомиелита менее эффективны в странах с низким и средним уровнями доходов.
Одна из причин отличий в иммунных ответах на вакцинацию — разный состав кишечной микробиоты.
Это демонстрирует исследование связи состава микробиоты с иммунным ответом на ротавирусную вакцину среди ганских, пакистанских и голландских младенцев. У младенцев, отвечающих и не отвечающих на вакцину, состав микробиоты отличался. При этом микробиота отвечающих на вакцину младенцев из Ганы и Пакистана была похожа на микробиоту отвечающих на вакцину голландских младенцев.
Другое исследование среди бангладешских младенцев показало, что численность Bifidobacterium коррелирует с иммунным ответом на пероральную вакцину против полиомиелита, а также на парентеральные вакцины БЦЖ, вакцину от столбняка и вакцину от вируса гепатита B.
Как микробиота влияет на иммунитет. Исследования на мышах
Ученые исследовали ротавирусную инфекцию на мышах, которых с помощью антибиотиков лишили микробиоты. У мышей снижалась вирусная нагрузка и увеличивалось число антител против ротавирусной инфекции в сыворотке и слизистых оболочках. В этом случае, возможно, микробиота подавляла ответы антител.
Другое исследование показало, что для предотвращения заражения и лечения мышей от ротавирусной инфекции и связанной с ней диареи достаточно сегментированных нитчатых бактерий. Сегментированные нитчатые бактерии (SFB) ускоряют обновление эпителиальных клеток, то есть зараженные клетки быстрее заменяются здоровыми. Также SFB стимулируют созревание T- и B-клеток, чем усиливают иммунный ответ.
Микробиота необходима для формирования приобретенного иммунитета. Исследование системных и легочных инфекций на примере вируса системного лимфоцитарного хориоменингита и вируса гриппа показало, что у мышей, получавших антибиотики, нарушались врожденные и адаптивные противовирусные иммунные ответы и способность ограничивать репликацию вирусов. У этих мышей снижалась экспрессия генов, отвечающих за противовирусный иммунитет, и нарушались ответы на интерфероны I и II типов.
Американские ученые продемонстрировали, что короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые вырабатывает микробиота при ферментации пищевых волокон, усиливают выработку антител во время инфекции, снижая восприимчивость к патогенам. У мышей, которые употребляли мало пищевых волокон, кишечные микроорганизмы вырабатывали мало SCFA. Эти мыши были более восприимчивы к инфекции.
Исследование иммунных ответов на вакцинацию показало, что истощение кишечной микробиоты уменьшает уровень T-хелперов Th1 и Th17 в ответ на антиген. Th1 — клетки, которые выделяют интерферон гамма, активируют макрофаги и стимулируют клеточный иммунный ответ. Th17 — клетки, защищающие от внеклеточных патогенов.
Другое исследование показало, что микробиота необходима для продукции антиген-специфического иммуноглобулина G (IgG) и M (IgM). У мышей без микробиоты и у мышей, получавших антибиотики, снижались ответы IgG и IgM на вакцину против сезонного гриппа.
Эти факты подтверждают, что кишечная микробиота регулирует врожденные и адаптивные иммунные ответы как на оральные, так и на системные инфекции.
Микробиота увеличивает эффективность вакцины от сезонного гриппа
Участники исследования прошли вакцинацию от сезонного гриппа. На 3-7 день после прививки в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) возросла экспрессия TLR5 — рецептора врожденной иммунной системы, который распознает бактериальный белок флагеллин. Уровень TLR5 коррелировал с силой ответа антител на вакцину через 4 недели.
Ученые исследовали, как TLR5 влияет на эффективность вакцины от гриппа. У мышей с нокаутом TLR5 антитела в ответ на вакцинацию не вырабатывались. Значит, TLR5 регулирует иммунный ответ на вакцину против сезонного гриппа.
Флагеллин, продуцируемый микробиотой, усиливает выработку антител в ответ на вакцинацию против гриппа. Это подтверждает опыт на мышах, которых с помощью антибиотиков лишили микробиоты. Выработка антител IgG и IgM в ответ на вакцинацию на 7-14 день была снижена. Когда мышам восстановили кишечную микробиоту, выработка антител нормализовалась.
Эти результаты проверили на других вакцинах. Действие адъювантных вакцин — вакцин, которые содержат вещества, усиливающие иммунный ответ, – не зависело от микробиоты. Но на неадъювантные вакцины микробиота действовала как эндогенный адъювант.
Влияние пробиотиков на эффективность вакцины
Пробиотики – это препараты из живых микроорганизмов, которые улучшают состав кишечной микробиоты.
Американские ученые исследовали влияние пробиотиков на эффективность пероральной ротавирусной вакцины у свиней. Пробиотик усиливал выработку антител, чего не происходило в контрольной группе свиней, лишенных микробиоты.
В то же время введение пробиотиков младенцам дало разные результаты в зависимости от антигена, штамма пробиотика и географического региона.
Влияние антибиотиков на эффективность вакцины
В исследовании 2016 года ученые стремились повысить эффективность пероральной вакцины против полиомиелита у индийских младенцев. Перед вакцинацией индийские младенцы получали антибиотик широкого спектра действия азитромицин. Эффективность вакцины это не увеличивало, но снижало число патогенных кишечных бактерий. В то же время ответ на вакцину против полиомиелита коррелировал с более низким количеством сопутствующих энтеровирусных инфекций.
Исследование влияния антибиотиков на действие ротавирусной вакцины у взрослых показало, что антибиотик широкого спектра действия не влияет на титры антител IgA, но антибиотик узкого спектра действия усиливает выработку IgA на 7-й день. Оба вида антибиотиков увеличивали выделение ротавируса, что указывало на лучшую репликацию и прием вакцины.
В то же время никакого эффекта от приема антибиотиков у взрослых не наблюдалось на парентеральную неадъювантную пневмококковую полисахаридную и парентеральную адъювантную столбнячную анатоксиновую вакцины.
У большинства людей уже есть иммунитет к сезонному гриппу из-за перенесенной инфекции или вакцинации. Иммунологическая память ускоряет реакцию организма на повторную иммунизацию. Эта реакция может не зависеть от микробиоты. Однако первичные иммунные ответы на антигены, с которыми иммунная система еще не знакома, могут больше зависеть от микробиоты. Это подтвердило исследование на людях, которые не подвергались вакцинации от гриппа и не болели гриппом в течение предшествующих 3 лет. У этих людей были заметно более низкие титры антител против гриппа до вакцинации, чем у тех, кто раньше делал прививку или переболел. В этом исследовании у участников, получавших антибиотики, были значительно более низкие уровни H1N1-специфических антител IgG1 и IgA. Также у них наблюдалось нарушение способности нейтрализовать штамм вируса гриппа H1N1. Причем снижение титров IgG1 и IgA наблюдалось только в отношении штамма H1N1, но не H3N2 или B. Эти результаты показывают, что в отсутствие ранее существовавшего иммунитета недостаточность микробиоты может привести к нарушению выработки антител в ответ на вакцину против сезонного гриппа.
Проблемы вакцинации новорожденных
После рождения ребенок адаптируется к жизни вне матки. Его иммунная система должна справиться с чужеродными бактериями и частицами, попадающими на эпителий. В этот период зарождается микробиота. Микробиота и иммунная система зависят от того, были ли роды преждевременными, от способа родов и от питания. В то же время у новорожденных высок риск заражения инфекциями, которые иногда лечат антибиотиками. Антибиотики могут нанести ущерб зарождающейся микробиоте.
Новорожденные получают прививки от множества патогенов. Возможность прогнозировать эффективность вакцины на основе иммунного статуса или способность разрабатывать вакцины, специально адаптированные для иммунной системы новорожденных, были бы важными достижениями.
Проблемы вакцинации пожилых
Появление антибиотиков и вакцинации увеличили продолжительность жизни. Связанный с этим рост числа случаев ожирения и метаболических нарушений создает проблемы для вакцинации пожилых, поскольку метаболические нарушения сильно влияют на иммунную систему. Кишечная микробиота пожилых людей хуже вырабатывает SCFA, что также влияет на иммунологическое состояние пожилых людей.
Исследование на мышах показало, что с возрастом проницаемость кишечника увеличивается. Это приводит к тому, что бактериальные продукты, такие как липополисахариды и флагеллин, из кишечника распространятся в системный кровоток и вызовут воспаление. Исследование 2020 года показало, что воспаление ослабляет иммунитет и снижает эффективность вакцин. Поэтому будущие исследования на пожилых людях должны изучить механизмы, с помощью которых дисбиоз кишечника вызывает возрастное снижение иммунной функции.
Дальнейшее изучение влияния микробиоты на иммунитет может оказаться критически важным для разработки новых вакцин и повышения их эффективности.
