Лихорадка — один из самых древних защитных механизмов организма. Она появилась у позвоночных сотни миллионов лет назад. При заражении бактериями, вирусами, грибами или паразитами температура тела повышается — это помогает сдерживать размножение патогенов и усиливает иммунный ответ. У холоднокровных животных температура повышается за счет поведения — они выбирают более теплую среду. У теплокровных — за счет внутренних метаболических процессов. Несмотря на энергетические затраты и риск повреждения тканей, этот механизм сохраняется у всех позвоночных — значит, его польза превышает риски.
Лихорадка может повышать выживаемость во время инфекций. Если холоднокровных животных лишить возможности согреться, они хуже справляются с инфекцией. У людей подавление лихорадки лекарствами может ослаблять противовирусную защиту, увеличивать количество вируса и даже повышать риск смерти. Один из простых механизмов — повышение температуры выводит патогены из их оптимальных условий. Это особенно важно для грибов, которые хуже растут при температуре тела млекопитающих.
Есть гипотеза, что именно это температурное преимущество помогло млекопитающим выжить после массового вымирания в конце мелового периода. После падения астероида пыль в атмосфере скрывала солнце около двух лет. Температура окружающей среды снизилась, и в этих условиях процветали грибы. Выжившие динозавры не смогли повысить температуру за счет поведения, что могло сделать их особенно восприимчивыми к грибковым инфекциям. Однако млекопитающих защитила метаболическая лихорадка.
Лихорадка напрямую влияет на работу иммунной системы. Она усиливает миграцию иммунных клеток, повышает их активность и улучшает распознавание патогенов. Важную роль играет врожденный иммунитет — его ответ запускается через рецепторы распознавания образов и приводит к выработке интерферонов (ИФН). Интерфероны активируют сотни стимулированных ИФН генов (ISG), которые мешают вирусам размножаться. При более высокой температуре такие реакции работают эффективнее — это показано для риновируса и коронавируса 229E.
Температура влияет не только на иммунитет, но и на сами вирусы и белки. Многие белки работают по-разному при разных температурах. У вирусов температура определяет, насколько эффективно они проникают в клетку и размножаются. Это свойство используют при создании живых атенуированных вакцин: вирус гриппа может размножаться при более низкой температуре верхних дыхательных путей, но его репликация ограничена при температуре нижних дыхательных путей.
При этом большинство лабораторных исследований проводят при нормальной температуре тела, а не при лихорадке. Из-за этого можно упустить важные механизмы. Есть основания полагать, что противовирусные гены формировались с учетом именно повышенной температуры. Поэтому для более точного понимания иммунного ответа важно изучать его в условиях, близких к лихорадке. Любопытно, что многие исследования показали, что большинство ISG не влияют на репликацию вирусов. Возможная причина — в том, что их функции оценивались при нормальной температуре.
Температура как фактор регуляции противовирусных белков
Вирусные инфекции у позвоночных запускают ответ ИФН I и III типов, который активирует сотни противовирусных ISG. Температура существенно влияет на стабильность и функцию белков: многие мутации делают белки термочувствительными, особенно если они затрагивают внутренние и гидрофобные участки структуры. Временное снижение функции или деградация некоторых белков при лихорадке может не оказывать вреда. Однако снижение функции противовирусных генов в период пика репликации вируса или потеря стабильности антивирусных белков в условиях лихорадки может снижать выживаемость клеток. Одна из гипотез заключается в том, что антивирусные белки эволюционировали и стали более термостабильными.
Белки теплового шока могут играть важную роль в поддержании функции противовирусных белков при повышенной температуре. Они помогают белкам правильно сворачиваться, предотвращают накопление неправильно свернутых белков и способствуют их удалению. Есть данные, что белки теплового шока влияют на иммунные процессы. Например, при лихорадке HSP90 связывается с α4-интегринами (мембранные белки), изменяет их структуру и переводит в активное состояние — это усиливает миграцию лимфоцитов. Предполагается, что белки теплового шока могут аналогично поддерживать работу противовирусных ISG. В частности, показано, что HSP21 стабилизирует белок IRF3 и тем самым усиливает противовирусный ответ.
Лихорадка может влиять на функцию белковых продуктов ISG: ферментативные реакции ускоряются или подавляются в зависимости от температуры, а функции многих белков зависят от посттрансляционных модификаций, чувствительных к нагреванию. Эти данные указывают, что эффективность противовирусного ответа определяется не только экспрессией генов, но и температурой среды. Аналогичное влияние температур на иммунные гены обнаружено и у организмов без системы ИФН — насекомых и растений, что подчеркивает универсальность этого механизма.
Кинетика реакции на лихорадку
Лихорадка у позвоночных запускается после распознавания патогенов и реализуется либо через поведение, либо через метаболические механизмы. У млекопитающих распознавание патогена запускает выработку простагландина E2. Он действует на нейроны гипоталамуса и вызывает высвобождение норадреналина и ацетилхолина. Норадреналин запускает процессы, повышающие температуру тела — сужение сосудов и выработку тепла в бурой жировой ткани. Ацетилхолин усиливает обмен веществ и высвобождение энергии в мышцах. Дополнительно пирогенные цитокины, такие как IL-6, усиливают выработку простагландина E2 и тем самым помогают запустить и поддерживать лихорадку. Лихорадка развивается с задержкой — примерно через 48 часов после инфицирования — и совпадает с пиком вирусной нагрузки.
Это указывает на то, что лихорадка может оказать большее влияние на поздние действующие ISG, от которых зависит исход инфекции. Существуют также различия в динамике интерферонов: ИФН-I активируются раньше, тогда как ИФН-III действует позже и активируют частично отличающийся набор ISG. Это позволяет предположить, что гены, стимулированные ИФН-III, могут быть более адаптированы к условиям лихорадки.
Вирусы активно противодействуют этому механизму: они подавляют ответ ИФН на ранних стадиях и могут замедлять развитие лихорадки. Например, герпесвирус карпов 3 типа способен задерживать поведенческую лихорадку, что увеличивает его репликацию. В то же время репликация вируса гриппа при лихорадке приводит к образованию большего количества лигандов RIG-I, увеличивая производство ИФН.
В совокупности эти данные указывают на продолжение эволюционной гонки между лихорадкой, иммунным ответом и механизмами вирусного уклонения.
Регуляция ответа ИФН во время лихорадки
Лихорадка одновременно может повышать выживаемость, помогая устранить инфекцию, и усиливать патологические процессы, ускоряя гибель инфицированного организма и ограничивая распространение патогена в популяции. Поэтому важно строго регулировать лихорадку.
Чрезмерный ответ ИФН приводит к интерферонопатиям, поэтому возможно, что температура может регулировать активность его модуляторов для предотвращения интерферонопатии. В частности, рассматривается возможность, что супрессоры цитокинового сигнала 1 и 3 работают менее эффективно при лихорадке, что усиливает сигнализацию ИФН во время инфекции.
Также существует связь между ответом ИФН и температурной регуляцией: интерфероны стимулируют синтез простагландина E2, тогда как сигнальные пути E2 могут подавлять активность ИФН.
Температура тела и эволюция противовирусных генов
Температура тела и условия среды могут направлять эволюцию противовирусных генов и влиять на устойчивость к инфекциям.
У морских млекопитающих и летучих мышей выявлены изменения иммунных генов, связанные с образом жизни и температурой тела. У летучих мышей температура в полете приближается к значениям лихорадки, что может усиливать противовирусную защиту. А особенности их иммунной системы — включая постоянную экспрессию интерферонов и разнообразие ISG —связаны с высокой толерантностью к вирусам.
Источник
Does fever drive the evolution of antiviral genes?
