Аллергическая астма развивается из-за усиленного иммунного ответа на вдыхаемые аллергены. Такой ответ вызывает эозинофильное воспаление дыхательных путей, избыточную секрецию слизи и бронхиальную гиперреактивность. В раннем возрасте многие дети чувствительны к аллергенам домашнего пылевого клеща, шерсти животных, пыльце и спорам грибов. Сенсибилизация формируется через взаимодействие эпителиальных клеток с дендритными: эпителий реагирует на аллерген и выделяет цитокины, которые активируют дендритные клетки. Эти клетки мигрируют в лимфатические узлы легких и запускают превращение наивных Т-клеток в Т-хелперы 2 типа (Th2), которые стимулируют патогенез астмы.
Астма чаще возникает в раннем детстве и формируется под влиянием нескольких факторов риска и условий среды: способ рождения, размер семьи, питание матери и ее статус курения, загрязнение воздуха. Хотя ранние инфекции обычно уменьшают вероятность аллергии, респираторные инфекции — например, вызванные риновирусом или респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) — связаны с повышенным риском астмы. РСВ широко распространен среди младенцев, и большинство переносит его легко, однако у 2-3% инфицированных развивается тяжелый бронхиолит, требующий госпитализации. Ранняя тяжелая инфекция РСВ может иметь долгосрочные последствия и считается значимым фактором риска астмы, особенно у детей с атопией, хотя оценить эти последствия сложно, так как нужно длительное наблюдение.
Генетическая предрасположенность также играет важную роль: астма у родителей заметно повышает риск астмы у ребенка, особенно если заболевание есть у матери. Несмотря на то, что эта связь хорошо известна, механизм ее формирования остается неясным.
Общенациональный анализ почти 1,5 миллиона датских детей, включая около 25 000 случаев госпитализации из-за РСВ в первые шесть месяцев жизни, показал: наличие астмы или аллергического ринита у родителей увеличивает вероятность тяжелой РСВ-инфекции и последующего развития астмы у ребенка.
Эксперимент на мышах раскрыл вероятный механизм этой взаимосвязи. Материнские аллерген-специфические антитела передаются новорожденным и усиливают захват аллергенов дендритными клетками и последующую активацию Th2. Активация Th2 возникает только при вирусной инфекции, которая стимулирует повышение экспрессии Fc-рецепторов на неонатальных дендритных клетках. Этот механизм показывает, как наследственная аллергия и ранняя РСВ-инфекция могут взаимодействовать и способствовать развитию астмы у новорожденных с высоким риском.
Астма у родителей усиливает влияние раннего РСВ-бронхиолита на риск последующей астмы у ребенка
Ученые из Бельгии и Дании провели анализ данных более чем 1,5 млн детей из Датского национального реестра пациентов. Анализ показал, что госпитализация из-за РСВ-бронхиолита в первые шесть месяцев жизни существенно увеличивает вероятность постановки диагноза астмы. У детей без семейной истории астмы этот риск был втрое выше по сравнению с неинфицированными сверстниками.
Наличие астмы у родителей почти вдвое повышало риск развития астмы у детей, которые не были госпитализированы с РСВ-бронхиолитом, по сравнению с детьми неастматических родителей.
Наибольший риск наблюдался у детей, которые одновременно перенесли тяжелый РСВ-бронхиолит и имели астматических мать или отца: у них вероятность развития астмы превышала показатели контрольных групп более чем в четыре-пять раз.
Использование рецептов на назальные кортикостероиды как индикатора аллергии позволило выявить, что аллергический ринит у родителей также увеличивает риск астмы у детей. Наибольший риск — у детей с ранней тяжелой РСВ-инфекцией и родительским аллергическим ринитом, особенно материнским.
Таким образом, тяжелая РСВ-инфекция в младенчестве и семейные аллергический ринит или астма представляют собой факторы риска будущей астмы, а их сочетание формирует наибольший риск развития астмы в будущем.
Эксперимент на мышах: неонатальная пневмовирусная инфекция способствует развитию астмы
Инфекция сама по себе усиливала эозинофильное воспаление дыхательных путей, однако ключевые признаки астмы — гиперпродукция слизи, бронхиальная гиперреактивность и усиленный ответ Th2 — развивались только у потомства аллергических матерей. Этот эффект сопровождался повышенными активацией и дифференцировкой аллерген-специфических Th2-клеток, а также снижением численности регуляторных T-клеток. Астма у отцов такого влияния не оказывала. Эти результаты подтверждают, что ранняя пневмовирусная инфекция и материнская аллергия совместно усиливают риск астмы у потомства.
Заражение пневмовирусом активирует воспалительные дендритные клетки, которые усиленно поглощают вдыхаемые аллергены
Неонатальная инфекция пневмовирусом приводит к активации дендритных клеток (cDC) легких, которые в норме поддерживают переносимость микробной колонизации. В легких инфицированных новорожденных мышей накапливались воспалительные cDC2, которые экспрессировали активирующие Fcγ-рецепторы и высокие уровни костимуляторных белков CD80 и CD86. Эти клетки наиболее эффективно стимулировали пролиферацию вирус-специфических CD4 T-клеток. Воспалительные cDC2 формировались только при заражении пневмовирусом. У потомства аллергических матерей такие cDC2 усиливали захват вдыхаемых аллергенов, используя аллерген-специфические IgG.
Материнские аллерген-специфические антитела усиливают аллергический ответ у новорожденных после респираторной вирусной инфекции
Материнские аллерген-специфические IgG передаются потомству преимущественно через лактацию с помощью рецептора FcRn. Эти IgG способны усиливать захват антигена и активацию Т-клеток в легких инфицированных пневмовирусом новорожденных мышей.
У потомства, перенесшего пневмовирусную инфекцию, материнские IgG1 и IgG2c повышали пролиферацию аллерген-специфических CD4 T-клеток и их дифференцировку в Th2-клетки. Этот эффект исчезал, если антитела не передавались через FcRn или не могли активировать Fcγ-рецепторы. Аналогичное усиление ответа Th2 наблюдалось при раннем введении аллерген-специфических IgG новорожденным мышам до инфекции.
В совокупности эти данные показывают, что респираторная вирусная инфекция в раннем возрасте программирует дендритные клетки легких на использование циркулирующего аллерген-специфического IgG, что усиливает иммунные реакции, лежащие в основе развития аллергической астмы.
Иммунопрофилактика пневмовирусной инфекции у новорожденных мышей существенно снижает риск развития астмы
Поскольку РСВ-бронхиолит является основной причиной госпитализации в первый год жизни и имеет долгосрочные последствия для развития легких, беременным женщинам рекомендуют пройти вакцинацию от РСВ в третьем триместре беременности. Рекомендации для новорожденных — лечение длительно действующими РСВ-нейтрализующими антителами для предотвращения тяжелого бронхиолита. Обе стратегии направлены на обеспечение новорожденному пассивного иммунитета к РСВ через нейтрализующие антитела.
Эксперимент на мышах показал, что передача новорожденным нейтрализующих антител против РСВ от матерей, получивших моноклональные антитела MPE8, ослабляла стимулированную вирусом активацию Т-клеток и дендритных клеток. Такая профилактика предотвращала усиление аллерген-специфического Т-клеточного ответа, эозинофильное воспаление дыхательных путей, гиперпродукцию слизи и бронхиальную гиперреактивность.
Вывод
Масштабный популяционный анализ почти 1,5 млн детей показал, что госпитализация с РСВ-бронхиолитом в первые шесть месяцев жизни значительно повышает риск последующей астмы, в том числе у детей без семейной истории заболевания. Риск был максимальным при сочетании ранней РСВ-инфекции с астмой или аллергическим ринитом у родителей.
Эксперименты на мышах подтвердили причинную связь: неонатальная пневмовирусная инфекция активирует дендритные клетки и усиливает презентацию аллергенов, что приводит к выраженным астмоподобным изменениям. Иммунопрофилактика РСВ у новорожденных мышей снижала риск астмы.
