Нейраминидаза — недооцененная мишень для борьбы с гриппом
Большинство современных вакцин и противовирусных препаратов против гриппа нацелены на два белка на поверхности вируса — гемагглютинин (HA) и нейраминидазу (NA). HA помогает вирусу проникать в клетки, а NA необходима для выхода вирусных частиц. Вакцины главным образом активируют выработку антител к головной части HA, которая часто изменяется. Это делает вакцинацию сезонной: прививки нужно регулярно обновлять из-за мутаций вируса гриппа.
Антитела к другой части HA — более стабильному стеблю — могут действовать шире, особенно против вирусов гриппа A. Однако они почти не работают против гриппа B. В то же время нейраминидаза меняется значительно медленнее, и ее структура более стабильна среди разных штаммов гриппа А и обеих линий гриппа В. Это делает ее перспективной мишенью для новых вакцин и лекарств.
Сегодня для лечения гриппа применяют три препарата, подавляющих нейраминидазу (NAI): занамивир (ZAN), осельтамивир (OST) и перамивир. ZAN оказался очень эффективным против вирусов гриппа A и B, но он плохо всасывается при приеме внутрь и быстро выводится из организма при внутривенном введении. Поэтому его применяют в виде ингаляций, которые в то же время увеличивают риск бронхоспазмов у пациентов на аппаратах искусственной вентиляции легких, с астмой и хронической обструктивной болезнью легких. OST, напротив, можно принимать в таблетках, но он действует слабее, особенно против вируса гриппа B, и к нему быстрее развивается устойчивость.
Чтобы повысить лучшую в своем классе активность ZAN и улучшить его фармакологические свойства, американские ученые создали новый препарат CD388 — две молекулы занамивира, связанные с Fc-доменом человеческого антитела IgG1. Такая конструкция помогает препарату дольше сохраняться в организме и эффективнее блокировать нейраминидазу. Строение CD388 позволяет ему одновременно взаимодействовать с несколькими участками нейраминидазы как на одной вирусной частице, так и между разными вирусными частицами. Это способствует склеиванию вирусных частиц друг с другом (агрегации) и мешает вирусу заражать клетки.
CD388 подавляет разные штаммы гриппа в клеточных тестах
CD388 эффективно подавлял активность нейраминидазы у различных штаммов гриппа A и B при очень низких концентрациях. Он показал стабильную активность против вирусов H1N1, H3N2 и гриппа B, а также портив высокопатогенных вирусов птичьего гриппа H5N1 и H7N9. В то же время осельтамивир и занамивир теряли эффективность против штамма A/Shanghai/01/2013 вируса H7N9.
CD388 превосходил ZAN и OST по противовирусной активности, особенно против птичьего гриппа. Это связано со способностью CD388 одновременно блокировать NA и вызывать агрегацию вирусов. CD388 показал сопоставимую с балоксавиром эффективность против большинства штаммов гриппа, однако уступал ему по активности против некоторых высокопатогенных штаммов птичьего гриппа. При этом в клеточных тестах CD388 отличался высокой селективностью и отсутствием токсичности, что делает его более безопасным и универсальным в применении по сравнению с другими ингибиторами нейраминидазы.
CD388 эффективно лечит тяжелый грипп у мышей
CD388 защищал мышей от смертельной инфекции гриппа даже при однократной внутримышечной дозе 0,3 мг/кг, если его вводили через 2 часа после заражения вирусом H1N1. При этом у мышей наблюдалась лишь незначительная и кратковременная потеря массы тела. CD388 снижал вирусную нагрузку в легких и уровни воспалительных цитокинов IL-6 и MCP-1 в зависимости от дозы.
Осельтамивир, напротив, не обеспечивал защиту при введении в обычной дозе и требовал 10-кратного увеличения дозировки для достижения 80% выживаемости. Лечение OST сопровождалось выраженной потерей массы тела и имело слабый противовирусный эффект. Однако OST также значительно снижал уровни цитокинов IL-6 и MCP-1 в легких.
Эффективность CD388 сохранялась и при заражении другими штаммами гриппа A (H1N1, H3N2) и гриппа B (Victoria, Yamagata). Однократные дозы от 0,3 до 1 мг/кг обеспечивали полную защиту и имели минимальные побочные эффекты.
У иммунодефицитных мышей — модели пожилых и пациентов с ослабленным иммунитетом — CD388 также оказался эффективным против H1N1 при однократной дозе 1 мг/кг. Осельтамивир и балоксавир в этой модели либо не работали, либо лишь частично защищали мышей.
Эти данные подтверждают, что CD388 обеспечивает мощную и устойчивую защиту от гриппа даже при однократном введении, в том числе у групп высокого риска.
CD388 обеспечивает продолжительную профилактическую защиту от гриппа
CD388 может обеспечивать длительную защиту от гриппа после однократного введения. Период его полувыведения составил 106 часов у мышей и 364 часа у макак. Такая продолжительность достигается благодаря модификации Fc-домена, который усиливает связывание с рецептором FcRn и продлевает циркуляцию в крови.
Препарат стабилен в организме. После введения CD388 сохраняется в неизмененном виде и равномерно распределяется по жидкостям организма. Его концентрация в крови поддерживается на уровне около 34% от концентрации в плазме.
В эксперименте на мышах CD388 вводили мышам за 7 дней до заражения вирусом гриппа. Введения CD388 в дозировке 1 мг/кг было достаточно, чтобы достичь защитной концентрации в крови (~1 мкг/мл) и предотвратить развитие инфекции. Препарат защищал от разных штаммов вируса гриппа A и B, включая H1N1, H3N2, Victoria и Yamagata.
Низкие уровни в сыворотке крови, необходимые для защиты от летального заражения, длительный эффект и стабильность в высококонцентрированных фармацевтически приемлемых формах подчеркивают потенциал CD388 как средства для универсальной профилактики сезонного и пандемического гриппа.
CD388 активен против штаммов гриппа, устойчивых к NAI
CD388 сохранял эффективность против вирусов с мутациями нейраминидазы, снижающими чувствительность к осельтамивиру и занамивиру. В мышиных моделях летальной инфекции он обеспечивал защиту при одинаковых дозах (0,3 мг/кг) как для чувствительных к NAI, так и для устойчивых штаммов, тогда как осельтамивир и занамивир требовали значительно больших доз или теряли эффективность.
CD388 не вызывает появления лекарственно устойчивых штаммов вируса
В экспериментах с многократным последовательным заражением клеток вирусами гриппа A и B CD388 вызывал лишь минимальные изменения восприимчивости после 10 циклов заражения. Хотя вблизи участка связывания CD388 наблюдались мутации, они встречались крайне редко. Даже при этих изменениях CD388 терял не более трети активности и сохранял эффективность на уровне или выше, чем другие ингибиторы нейраминидазы. Необходимая для защитного эффекта концентрация CD388 оставалась такой же, как для чувствительных к NAI штаммов, что говорит о низкой вероятности появления лекарственной устойчивости.
Вывод
Сезонный грипп по‑прежнему представляет серьезную опасность, особенно с появлением новых штаммов — например H5N1. Невысокий уровень вакцинации, низкая эффективность вакцины (10-60% в зависимости от сезона) и слабый иммунный ответ у пожилых и пациентов с ослабленным иммунитетом делают многих восприимчивыми к инфекции.
CD388 сочетает активность занамивира с длительным действием моноклональных антител. Он эффективен против широкого спектра штаммов гриппа A и B, включая варианты, устойчивые к ингибиторам нейраминидазы, и сохраняет эффективность при ослабленном иммунитете. Небольшой размер и поливалентная структура обеспечивают хорошее проникновение в легкие и стойкое снижение вирусной нагрузки, а также профилактическую эффективность.
CD388 проходит клинические испытания фазы 2b как средство всеобщей профилактики гриппа в сезон 2024-2025 годов.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Drug-Fc conjugate CD388 targets influenza virus neuraminidase and is broadly protective in mice
