Вирусы гриппа A не раз становились причиной масштабных эпидемий — от испанского гриппа 1918 года до свиного гриппа 2009 года. Сегодня особое внимание ученых привлекает птичий грипп, прежде всего H5N1 и H7N9. Эти вирусы пока не приспособились к передаче между людьми, но могут стать серьезной угрозой из-за того, что вызывают тяжелое заболевание у млекопитающих, включая людей.
Вирус H5N1 широко распространен среди птиц и вызывает массовую гибель и значительные экономические потери. Среди людей, по данным ВОЗ, с 1997 года зарегистрирована почти тысяча подтвержденных случаев заражения H5N1, а официальная летальность оценивается примерно в 48%. Для вируса H7N9 за 2013-2019 годы сообщалось о примерно 1 500 случаях заражения, все в Китае, с летальностью около 40%.
Однако данные о летальности, вероятно, завышают реальный риск смерти, так как только у 1-2% инфицированных вырабатываются антитела, а многие случаи протекают бессимптомно или легко и не попадают в официальную статистику. Действительно ряд недавних исследований показал, что инфекции H5N1 и H7N9 у человека могут проходить без выраженных клинических симптомов. Тем не менее у некоторых людей птичий грипп вызывает смертельное заболевание. В чем причина столь разного течения гриппа — долгое время оставалось неясным.
На сегодняшний день не зафиксирована передача птичьего гриппа A от человека к человеку. Вместе с тем недавние случаи заражения работников молочных ферм после появления H5N1 у коров показали, что возможны новые пути передачи.
Тяжелое течение вирусных инфекций и дефекты системы интерферона I типа
Защиту от птичьего гриппа могут обеспечивать разные механизмы иммунитета. Это может быть перекрестная защита, сформированная после контакта с сезонными вирусами гриппа, а также врожденный иммунный ответ. С 2015 года несколько исследований показало, что у некоторых людей тяжелое течение гриппа связано с редкими врожденными дефектами системы интерферона I типа (ИФН-I) — одного из ключевых механизмов противовирусной защиты. Кроме того, у пациентов с тяжелой инфекцией H7N9 были обнаружены мутации гена MX1, который является геном, стимулированным интерфероном (ISG), и играет важную роль в клеточном противовирусном ответе.
Исследования 2020 года и более поздние показали, что еще одним важным фактором риска являются аутоантитела, нейтрализующие ИФН-I. Эти аутоантитела блокируют действие интерферонов и резко ослабляют противовирусную защиту. Аутоантитела к ИФН-I обнаруживаются у значительной доли пациентов с тяжелыми формами гриппа, COVID-19, ближневосточного респираторного синдрома, вирусных энцефалитов, а также при тяжелых осложнениях после живой вакцины от желтой лихорадки. В отличие от большинства врожденных иммунных дефектов, такие аутоантитела встречаются и у здоровых людей — примерно у 0,5% моложе 70 лет и до 5% среди пожилых.
Аутоантитела к ИФН-I связаны с высоким риском тяжелого течения инфекции. Именно поэтому ученые предположили, что наличие аутоантител к ИФН-I может объяснять и редкие, но крайне тяжелые случаи заражения вирусом птичьего гриппа H5N1 у человека.
Тяжелый случай птичьего гриппа H5N1 у пожилого пациента с аутоантителами к интерферонам I типа
9 декабря 2024 года 71-летний мужчина поступил в сельскую больницу в Дженнингсе, штат Луизиана. В течение недели до этого мужчина жаловался на одышку, лихорадку и спутанность сознания. А 5-7 днями раньше у мужчины умерли домашние куры и утки.
При поступлении у мужчины выявили острую дыхательную недостаточность. Рентгенография грудной клетки показала двустороннюю мультифокальную пневмонию. Уже в первый день пациента интубировали и перевели в отделение реанимации. На второй день госпитализации в мазках дыхательных путей обнаружили вирус гриппа A — штамм A/Louisiana/12/2024 (H5N1). В тот же день начали лечение осельтамивиром, а на третий день добавили балоксавир.
На третий день заболевания из-за нарастающей дыхательной недостаточности пациенту назначили экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО). Течение заболевания осложнялось фибрилляцией предсердий и желудочно-кишечным кровотечением. Состояние ухудшалось, и на 25-й день развились глубокая гипоксия и гиперкапния, признаки почечной недостаточности и вазоплегический шок, которые не поддавались лечению. На 29-й день пациент скончался.
Во время госпитализации у пациента выявили холодовый агглютинин, антитела системы Knops и антитела к JKB. В анамнезе не было ни тяжелых инфекций, ни аутоиммунных заболеваний, отсутствовали данные о вакцинации от гриппа и COVID-19.
Анализ крови
На третий день до ЭКМО у пациента взяли анализ крови. Сыворотка пациента, разведенная 1:20, нейтрализовала 10 нг/мл интерферона α и 100 пг/мл интерферона ω, но не интерферон β. Дополнительные анализы показали нейтрализацию 12 протестированных подтипов интерферона α. Результаты ИФА и мультиплексного анализа подтвердили высокие уровни IgG-антител, связывающих ИФН-α, умеренные уровни антител к ИФН-ω и отсутствие антител к ИФН-β.
Кроме того, были обнаружены высокие уровни IgG, связывающих IL-17F, IL-22 и ряд других цитокинов. Повторные анализы крови после процедуры плазмообмена показали снижение титра антител к ИФН-α, однако они продолжали определяться.
Серологические тесты выявили антитела к вирусу гриппа A/Hong Kong/1/1968, что указывает на перенесенный ранее сезонный грипп H3N2. В эксперименте на клетках A549 в присутствии сыворотки пациента интерферон α не мог подавлять репликацию вируса гриппа A. Это подтверждает блокаду противовирусного действия интерферона α аутоантителами.
Вывод
У пожилого пациента с летальной пневмонией H5N1 были обнаружены аутоантитела, нейтрализующие ИФН-α и ИФН-ω, но не ИФН-β. Это делает вероятной причинно-следственную связь между аутоантителами к ИФН-I и смертельным гриппом. Наличие антител к сезонному H3N2 указывает на сохраненный контроль сезонного гриппа и на то, что аутоантитела к ИФН появились позднее. Так как у пациента не было аутоантител, нейтрализующих ИФН-β, ему могло бы принести пользу лечение ИФН-β, если бы его назначили на ранних стадиях инфекции в сочетании с противовирусными методами.
Источник
Autoantibodies neutralizing type I IFNs in a fatal case of H5N1 avian influenza
