Вирус оспы обезьян (MPXV) с 2022 года перестал быть эндемическим зоонозным заболеванием, встречающимся в Африке, и стал глобальной угрозой. Более 129 тысяч случаев оспы обезьян зарегистрировано по всему миру. Ученые ищут надежные модели для изучения патогенеза, разработки вакцин и тестирования лекарств от оспы обезьян. Одна из таких моделей — тайские мыши CAST/EiJ, обладающие высокой чувствительностью к MPXV из-за низкого уровня NK-клеток. Эти мыши реагируют на заражение MPXV, но, в отличие от приматов, у них не развиваются поражения кожи или сыпь.
Вирус оспы — оболочечный двухцепочечный ДНК-вирус. Клетки ощущают присутствие вирусной двухцепочечной ДНК (дцДНК) с помощью рецепторов распознавания образов cGAS. При обнаружении вирусной дцДНК cGAS синтезирует сигнальную молекулу cGAMP, которая связывается с белком STING. Это запускает каскад реакций, ведущий к выработке интерферонов I типа (ИФН-I, включая ИФН-α и ИФН-β).
Ученые из Китайской академии медицинских наук исследовали:
- способность клады IIb эпидемического штамма MPXV активировать сигнальный путь cGAS-STING в макрофагах, полученных от мышей CAST/EiJ;
- защитную роль ИФН-I против MPXV у мышей CAST/EiJ и макак-резусов.
По сравнению со штаммами оспы обезьян клады I, у штаммов клады IIb меньший уровень смертности: до 10% против 1%. В соответствии с этим, в эксперименте на мышах заражение MPXV не приводило к потере веса и летальному исходу. Однако при внутрибрюшинном инфицировании у мышей развивались увеличение лимфатических узлов и спленомегалия — увеличение селезенки, которое сопровождалось значительным повышением количества макрофагов, Т- и В-клеток, NK-клеток и дендритных клеток. Кроме того, наблюдалось значительное снижение соотношения CD4/CD8 среди Т-клеток селезенки — ключевой фактор, способствующий спленомегалии.
MPXV присутствовал в легких мышей, однако признаков воспаления или грубых патологических изменений в легких не наблюдалось. Можно предположить, что MPXV клады IIb либо слабо реплицируется в легочной ткани, либо не вызывает устойчивого воспаления в этой модели.
Вирус оспы обезьян клады IIb активирует путь cGAS-STING в макрофагах
Несмотря на то, что некоторые поксвирусы, к которым относится MPXV, могут блокировать чувствительность к вирусной ДНК, MPXV активирует сигнальный путь cGAS-STING. Кроме того, MPXV может напрямую усиливать этот путь через вирусный белок A29, который колокализуется с фосфорилированными белками STING и TBK1. Учитывая, что инфекция MPXV повышает уровень cGAMP в клетках, это может означать наличие двойного механизма активации врожденного иммунного ответа — как через сенсоры ДНК, так и через прямое взаимодействие с элементами сигнального пути cGAS-STING.
Интерферон-бета подавляет репликацию MPXV клады IIb как в макрофагах, так и в мышиной модели
Введение ИФН-β значительно снижало репликацию MPXV и облегчало спленомегалию у инфицированных мышей. Раннее введение ИФН-β максимизирует его противовирусную эффективность за счет ограничения распространения вируса. Предварительное введение ИФН-β за три часа до инфицирования обеспечивало наибольший эффект. Введение ИФН-β после заражения сохраняло защитное действие, но в меньшей степени.
Интерферон-альфа 2b снижает тяжесть MPXV у макак
Макакам-резусам вводили либо пегилированный ИФН альфа-2b, либо физиологический раствор. В группе, получавшей ИФН альфа-2b, не наблюдалось существенных изменений температуры тела, по сравнению с умеренным повышением температуры через 7 дней после заражения в группе, получавшей физиологический раствор. В группе ИФН альфа-2b не наблюдалось существенных изменений массы тела в течение всего периода наблюдения.
У макак, получавших пегилированный ИФН альфа-2b, было меньше кожных поражений, а вирусная нагрузка в плазме была примерно в 100 раз ниже по сравнению с контрольной группой.
Хотя только одна макака полностью избавилась от кожных поражений, ИФН-I может играть важную роль в лечении оспы обезьян у приматов. Короткий период полувыведения у ИФН-β требует частого введения, тогда как ИФН-α2b эффективен при более редком введении. Эти результаты поднимают вопрос о возможной комбинации ИФН-I с другими противовирусными средствами для лечения оспы обезьян и об оптимизации дозировок, стратегии и времени введения.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
