Здоровый кишечник поддерживает гомеостаз: регуляторные механизмы сдерживают реакцию Т-клеток на микробиоту и антигены окружающей среды. Нарушение этой регуляции запускает патологическое воспаление и ведет к развитию воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Кишечные Т-клетки — одна из основных терапевтических мишеней при ВЗК. Однако факторы, контролирующие активность Т-клеток у человека, изучены недостаточно.
Интерфероны влияют на кишечные T-клетки
Баланс между регуляторными и эффекторными функциями Т-клеток частично формируется на этапе их первичной активации в кишечной лимфоидной ткани и брыжеечных лимфатических узлах. Сигналы от дендритных клеток и окружающей среды влияют на дифференцировку наивных CD4+ Т-клеток в различные подтипы. Однако свойства Т-клеток сохраняют пластичность: после возвращения Т-клеток в слизистую кишечника их функция может изменяться под влиянием новых сигналов.
Интерфероны I типа (ИФН-I, включающие ИФН-α и ИФН-β) сильно влияют на функцию Т-клеток. Эффект ИФН-I зависит от времени и контекста. ИФН-I связываются с рецептором IFNAR и активируют молекулы STAT, что влияет на выработку цитокинов. Например, в Т-клетках мышей сигналы ИФН-I через STAT1 подавляют продукцию ИФН-γ, а через STAT4 — наоборот, стимулируют ее.
Интерфероны действуют по-разному при остром и хроническом воспалении
При острой инфекции ИФН-I подавляют размножение вируса. Однако при хронической инфекции они могут способствовать его сохранению, стимулируя CD4+ Т-клетки, которые вырабатывают регуляторный цитокин IL-10. Это говорит о возможной роли ИФН-I в хроническом воспалении, связанном с Т-клетками.
У мышей ИФН-β вырабатывается на низком уровне в нескольких тканях даже без инфекции, что позволяет интерферону регулировать уровень белков STAT и контролировать последующую активацию Т-клеток. Отсутствие IFNAR повышает чувствительность к колиту, тогда как введение ИФН-I может облегчать течение колита через механизмы, зависящие от рецептора TLR9 и бактериальной ДНК. Однако местное введение ИФН-I с помощью трансгенных бактерий Lactobacillus acidophilus, наоборот, усиливает тяжесть колита. Эти данные подчеркивают сложную роль ИФН-I в поддержании целостности слизистой оболочки.
В мышиной модели колита, вызванного переносом колитогенных Т-клеток, стимуляция сигналов ИФН-I с помощью поли(I:C) снижала воспаление через механизмы, которые зависят как от регуляторных FoxP3+ Т-клеток (T-reg), так и от наличия IFNAR на колитогенных Т-клетках.
У пациентов с рассеянным склерозом введение ИФН-I повышало уровень T-reg, вырабатывающих IL-10, и снижало воспаление, связанное с IL-17. Хотя генетические варианты IFNAR связаны с повышенным риском ВЗК, лечение ИФН-I показало лишь ограниченный эффект у пациентов с ВЗК.
Ученые из Университета Королевы Марии Лондона и Оксфордского университета (Великобритания) исследовали, как ИФН-I влияет на сигнальные пути в отдельных популяциях кишечных Т-клеток у здоровых людей и пациентов с ВЗК.
В толстой кишке человека постоянно вырабатывается ИФН-1, который регулирует работу кишечных Т-клеток
У здоровых людей эндогенный ИФН-β в кишечнике активирует STAT1 в Т-клетках, поддерживая их регуляторную функцию. При воспалительных заболеваниях кишечника эта регуляция нарушается: ИФН-β ограничивает эффекторные ответы Т-клеток даже в невоспаленных участках кишечника.
Т-клетки, выделенные из кишечной ткани человека, отвечали на ИФН-I активацией белков STAT и выраженной экспрессией стимулированных интерфероном генов (ISG). Часть Т-клеток, мигрировавших из культивируемой среды, уже содержала активный STAT1, что указывает на воздействие ИФН-β прямо в кишечной ткани, а не в культивируемой среде. Это позволило впервые обнаружить присутствие ИФН-β в толстой кишке человека. Возможный источник ИФН-β — эпителиальные клетки.
Хотя в образцах кишечной ткани могут действовать и другие подтипы ИФН-I, полученные данные согласуются с результатами исследований на мышах: ИФН-I критически важны для регуляторной функции Т-клеток. При этом ИФН-β не влияет на экспрессию маркера T-reg FoxP3, который менее тесно связан с регуляторной функцией в организме человека.
Передача сигналов ИФН-β по-разному действует на функцию Т-клеток в здоровых тканях и при ВЗК
Действие ИФН-I на Т-клетки зависит от контекста. Полученные данные подтвердили это: ИФН-β действует по-разному в здоровой слизистой и при ВЗК:
- В образцах кишечной ткани, полученных от здоровых людей, нейтрализация ИФН-β снижала количество Т-клеток, вырабатывающих IL-10, и увеличивала количество Т-клеток, вырабатывающих ИФН-γ. Это подтверждает иммунорегуляторную роль ИФН-β.
- В образцах ВЗК нейтрализация ИФН-β вызывала увеличение доли кишечных Т-клеток, продуцирующих ИФН-γ, TNFα и IL-17A, и тенденцию к увеличению продукции IL-10.
Эти отличия связаны с пластичностью кишечных Т-клеток и их способностью реагировать на местные сигналы. При этом дифференцировка Т-клеток остается без изменений.
ИФН-I напрямую влияет на кишечные Т-клетки — активация STAT1 происходит уже через 15 минут после воздействия интерферона. Однако нельзя исключить участие других клеток.
У пациентов с ВЗК в невоспаленных участках толстой кишки наблюдалось больше CD4+ Т-клеток с активированным STAT1, чем в здоровой контрольной ткани, и это сохранялось после стимуляции ИФН-I. Эти изменения были специфичны для STAT1 в слизистой кишечника и не затрагивали Т-клетки крови. Это указывает на то, что повышенная экспрессия активированного STAT1 Т-клетками при ВЗК является неотъемлемым свойством этих клеток ВЗК, а не обусловлена действием веществ из окружающей среды.
У пациентов с ВЗК усиливается чувствительность к ИФН-I кишечных T-клеток
Кишечные CD4+ Т-клетки при ВЗК проявляли повышенную чувствительность к ИФН-I, реагируя выраженной экспрессией ISG. Этой чувствительности к ИФН-I могло способствовать снижение экспрессии SOCS1, который сдерживает передачу сигналов ИФН-I через STAT1. При нейтрализации ИФН-β в культурах ВЗК увеличивалось количество Т-клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-γ, TNFα и IL-17A), что говорит о важной роли ИФН-β в сдерживании воспаления. Эти данные показывают, что даже невоспаленная слизистая оболочка при ВЗК представляет собой измененную сигнальную среду, влияющую на регуляцию Т-клеток и баланс провоспалительных реакций.
Интерфероны I типа для лечения ВЗК
Хотя терапия ИФН-I при ВЗК показала ограниченную эффективность, перспективные результаты были получены в исследовании фазы 1 у пациентов с язвенным колитом, где использовали агонист TLR9 DIMS0150, стимулирующий выработку ИФН-I.
Недавно также установлено, что у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона состав вирусов в кишечнике (виробиота) отличается от здоровых людей, что предполагает важную роль ИФН-I в сложных взаимодействиях между вирусами, бактериями и иммунной системой при развитии ВЗК.
Вывод
В толстой кишке человека постоянно вырабатывается ИФН-β, который через STAT1 регулирует выработку цитокинов кишечными Т-клетками. Этот результат согласуется с результатами исследований на мышах: передача сигналов ИФН-I через STAT1 подавляет продукцию ИФН-γ.
Баланс белков STAT и их активация определяют последующие реакции Т-клеток на ИФН-I и другие местные сигналы. ИФН-1 поддерживает базовый уровень экспрессии STAT, формируя основу для специфических Т-клеточных ответов. Чувствительность Т-клеток к ИФН-I — важный фактор, влияющий на защиту от инфекций и предотвращение избыточного воспаления в кишечнике.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
