Долго считалось, что вирус Зика (ZIKV) вызывает только лихорадку. Однако эпидемия 2015-2016 годов в Америке показала, что заражение во время беременности может приводить к врожденным дефектам у ребенка. Дальнейшие исследования уточнили: исход заболевания зависит от взаимодействия вируса с иммунной системой матери и плода.
ZIKV относится к группе флавивирусов и передается через укусы комаров. У взрослых он вызывает лихорадку, сыпь, боли в суставах и мышцах. В редких случаях развивается синдром Гийена-Барре — поражение нервов, возникающее из-за атаки иммунной системы на миелин. Кроме передачи вируса через укусы комаров, возможны и другие пути — половой, через кровь и от матери к плоду.
При внутриутробном заражении формируется врожденный синдром Зика (CZS). Наиболее известное его проявление — микроцефалия, но спектр нарушений шире: судороги, проблемы со слухом, зрением и глотанием, повышенный мышечный тонус и ограничение подвижности суставов. Часто встречаются и другие изменения мозга: кальцификации в подкорковых структурах и таламусе, увеличение желудочков мозга и сглаженность извилин.
Наибольший риск CZS связан с первым триместром. В этот период мозг плода наиболее уязвим: гематоэнцефалический барьер еще не сформирован, сосуды проницаемы, а иммунная защита незрелая. Позже гематоэнцефалический барьер ограничивает проникновение вируса, а иммунная система усиливает защиту.
Тем не менее инфекция ZIKV может привести к тяжелым исходам — задержке развития плода и выкидышу. Последствия ZIKV не всегда видны при рождении: у некоторых детей нарушения, включая микроцефалию и когнитивные расстройства, проявляются позже.
Роль клеток в передаче вируса Зика через плаценту
Считается, что у взрослых ZIKV сначала инфицирует фибробласты кожи, дермальные дендритные клетки (ДК) и ДК, полученные из моноцитов. После этого макрофаги CD169 способствуют переносу вируса через лимфатические узлы, что приводит к его распространению по организму. Наличие ZIKV в крови во время беременности создает условия для передачи вируса через плаценту.
Плацента — это специализированная ткань, которая защищает развивающийся плод от чужеродных патогенов, при этом избирательно обеспечивая транспортировку питательных веществ, кислорода и углекислого газа.
Эксперименты клеточных культурах человека и мыши подтвердили, что клетки плаценты — трофобласты — могут инфицироваться ZIKV. Их восприимчивость зависит от дифференцировки и стадии созревания клетки: менее дифференцированные клетки поддерживают более активную репликацию вируса. Также ZIKV может проникать в клетки за счет поглощения иммунных комплексов антитело-вирус неонатальным Fc-рецептором FcRN. Инфекцию ZIKV в плаценте поддерживают и другие типы клеток — макрофаги Гофбауэра и эндотелиальные клетки плода, которые считаются ключевыми при заражении плода.
Примитивные макрофаги CSF1R+, происходящие из желточного мешка, играют ключевую роль в заражении плода на ранних сроках беременности. Заражаясь ZIKV, они затем мигрируют в ткани, включая развивающийся мозг, где становятся микроглией. Таким образом, они могут переносить вирус в мозг по принципу троянского коня.
Эксперименты на мышах показали: истощение макрофагов CSF1R+ почти полностью защищает плод от инфекции, при этом вирусная нагрузка у матери и в плаценте не меняется. Аналогичный защитный эффект наблюдается и у иммунодефицитных мышей.
Роль интерферонов I типа в защите плода от вируса Зика
Различия в восприимчивости к инфекциям могут быть связаны с плохо функционирующей системой интерферонов (ИФН) на ранних стадиях дифференцировки трофобластов. Однако несколько исследований показывают, что культуры, полученные из трофобластов первого триместра, уже могут запускать ответ ИФН-I при контакте с вирусом Зика:
- Инфекция ZIKV активирует противовирусные гены ISG, зависящие от ИФН-β, особенно ISG20.
- Нокаут ISG20 приводит к плохому контролю инфекции ZIKV, что подтверждает защитную роль ИФН-I в плаценте.
- У мышей инфицированные клетки плаценты распознают вирус через путь MAVS и поддерживают устойчивый противовирусный ответ ИФН-I.
- У мышей доставка через плаценту белка IFITM3, зависящего от ответа ИФН, защищает плод от заражения ZIKV.
Однако избыточная сигнализация ИФН может запускать апоптоз инфицированных клеток и способствовать повреждению сосудов, что нарушают плацентарный барьер, способствуют трансплацентарной инфекции и вызывают недостаточность плаценты, ограничивая рост плода.
Неблагоприятные исходы беременности возможны даже без прямого инфицирования плода — воспалительное повреждение плаценты само по себе может привести к его гибели.
Питание и метаболизм существенно влияют на течение инфекции ZIKV и исходы беременности:
- Низкое потребление белка у матери связано с более высокой частотой микроцефалии у детей.
- Инфекция ZIKV нарушает транспорт питательных веществ в плаценте, что связано с воспалением и задержкой роста плода. Введение фолиевой кислоты снижает воспаление, вирусную нагрузку у плода и повышает его выживаемость за счет противовоспалительных путей.
- Особое значение имеет метаболит итаконат, который производят нейроны: в инфицированных нейронах он запускает ответ ИФН-I через активацию RIG-I/MDA-5. Это приводит к подавлению репликации вируса.
Роль NK-клеток и интерферонов III типа в защите плода от вируса Зика
Кроме ответа ИФН-I, в защите от ZIKV участвуют и другие механизмы — децидуальные NK-клетки и ИФН-λ (интерферон III типа). NK-клетки могут уничтожать поврежденные трофобласты.
Эксперименты на мышах показали: при отсутствии рецептора к ИФН-λ возрастает восприимчивость к инфекции ZIKV в плаценте и у плода. Введение ИФН-λ частично восстанавливает защиту.
При этом эффект ИФН-λ зависит от источника: в некоторых условиях материнский ИФН-λ может усиливать повреждение плаценты и вызывать гибель плода. В целом двойственная роль ИФН-λ определяется сроком беременности и балансом иммунного ответа.
Генетические мутации, связанные с ответом интерферона, могут способствовать врожденному синдрому Зика
- У матерей, инфицированных ZIKV, мутация гена IFNAR1 была связана с повышенным риском развития CZS.
- Плаценты, связанные с CZS, имели более низкие уровни ИФН-λ и сниженную экспрессию ISG15 по сравнению с контрольной группой.
Вывод
Исход инфекции ZIKV определяется взаимодействием нескольких факторов: ответ интерферона, структура и функции плаценты, а также действие материнских антител. Эти механизмы объясняют, почему чувствительность к врожденному синдрому Зика зависит от срока беременности и особенностей иммунного ответа.
Эти результаты могут помочь разработать стратегии вакцинации беременных и терапевтические подходы, направленные на иммунные и воспалительные механизмы инфекции ZIKV.
Источник
Immune mechanisms of congenital Zika syndrome
