Глюкокортикоиды (ГК) — сильнодействующие противовоспалительные лекарства, которые широко используются для лечения различных заболеваний, связанных с иммунной системой: ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника и астмы. Однако длительный прием ГК связан с серьезными побочными эффектами, включая повышенный риск инфекций, инсулинорезистентность и остеопороз. Если изучить, как именно действуют глюкокортикоиды – можно разработать новые стратегии лечения, которые могли бы использовать противовоспалительные свойства ГК без сопутствующих побочных эффектов.
Глюкокортикоиды: механизм действия
Глюкокортикоиды действуют через связывание с глюкокортикоидным рецептором в клетках, который после активации перемещается в ядро и регулирует активность определенных генов. Это помогает контролировать воспалительные процессы в организме. Однако не все эффекты глюкокортикоидов объясняются их способностью активировать гены. Некоторые противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов возникают за счет блокирования определенных сигнальных молекул. Это позволяет глюкокортикоидам подавлять воспалительный ответ.
Ученые из Немецкого центра иммунотерапии (DZI) обнаружили, что, кроме подавления активности воспалительных генов, глюкокортикоиды влияют на производство энергии в клетках.
Как клетки вырабатывают энергию: цикл Кребса
Важную роль в производстве энергии в клетке играет цикла Кребса, который происходит в митохондриях – энергетических станциях клетки. В ходе цикла Кребса из ацетил-КоА производятся углекислый газ и вода, а также высвобождаются электроны. Электроны затем используются для синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) в процессе окислительного фосфорилирования, также называемого митохондриальным дыханием. АТФ служит универсальным источником энергии для множества клеточных функций, включая синтез аминокислот и передачу сигналов.
Для запуска цикла Кребса необходим пируват. Это молекула, которая образуется в результате расщепления глюкозы. После образования пируват транспортируется в митохондрии, где преобразуется в ацетил-КоА, который запускает цикл Кребса.
Глюкокортикоиды повышают производство энергии в макрофагах
Ученые из DZI исследовали, как глюкокортикоиды влияют на макрофаги – клетки врожденной иммунной системы. Макрофагов активировали с помощью липополисахарида (ЛПС), который обычно используется для имитации инфекции. После обработки активированных макрофагов глюкокортикоидами оказалось, что:
- ГК не подавляют активность воспалительных генов в широком масштабе, а действуют выборочно, причем действие ГК зависит от времени. ГК частично блокируют начальный ответ на воспаление и влияют на активность белков NF-κB и AP-1, которые регулируют активность генов.
- ГК влияют на метаболические пути в макрофагах – стимулируют митохондриальное дыхание и метаболизм пирувата. ГК усиливают потребление пирувата в цикле Кребса, повышая производство энергии в макрофагах.
- Обработка ГК также привела к увеличению объема митохондрий в ЛПС-активированных макрофагах.
Для противовоспалительного действия глюкокортикоидов необходимы метаболические изменения в макрофагах
Усиление метаболизма пирувата и митохондриального дыхания в макрофагах необходимо для противовоспалительного действия ГК. Блокировка цикла Кребса в условиях низкого содержания кислорода или специфическими ингибиторами приводила к потере противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов зависит от итаконата – одного из метаболитов цикла Кребса
Глюкокортикоиды вызывают метаболические изменения в макрофагах, усиливая активность цикла Кребса. Это приводит к увеличению производства итаконата – метаболита, который обладает мощными противовоспалительными свойствами. Итаконат подавляет выработку провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF.
Итаконат необходим для подавления воспаления в ответ на ГК. В экспериментах с макрофагами от мышей без гена Acod1, который необходим для производства итаконата, ГК были менее эффективны в подавлении выработки провоспалительных цитокинов. Однако добавление миметиков итаконата восстанавливало противовоспалительные эффекты ГК. Эксперименты на человеческих клетках также показали, что подавление активности фермента ACOD1 снижает противовоспалительный эффект ГК.
Успех лечения глюкокортикоидами зависит от активности фермента ACOD1
ГК при воспалении легких. В эксперименте на мышах глюкокортикоиды успешно предотвращали воспаление легких, вызванное воздействием ЛПС. Однако ГК эффективно работали только у обычных мышей, но не у мышей с дефицитом фермента ACOD1, который участвует в синтезе итаконата.
ГК при ревматоидном артрите. У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих ГК, уровень итаконата в крови был выше, что свидетельствует о его важной терапевтической роли. Эксперименты на мышах с артритом подтвердили, что ГК значительно улучшают состояние мышей за счет повышения уровня итаконата. Однако в отсутствие ACOD1 лечение было неэффективным.
ГК при астме. У мышей с аллергическим воспалением дыхательных путей ГК снижали аллергические реакции и уменьшали иммунную инфильтрацию в легкие. Однако у мышей без ACOD1 лечение ГК не приводило к улучшению.
Вывод
Успех лечения глюкокортикоидами зависит от их способности изменять метаболический профиль клеток, в частности, увеличивать продукцию итаконата – метаболита, который подавляет выработку провоспалительных цитокинов. Итаконат – необходимый элемент для противовоспалительного действия ГК при таких заболеваниях как ревматоидный артрит и астма.
Такие побочные эффекты длительного приема глюкокортикоидов как увеличение жировой массы и развитие диабета могут быть связаны не только с воздействием ГК на активность генов, но и с изменениями митохондриального метаболизма. Понимание этих процессов может помочь в разработке новых противовоспалительных препаратов без серьезных побочных эффектов.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids
