В 1976 году Шорр, Легум и Ошхорн описали двух братьев с необычным нарушением развития скелета: их позвонки были уплощены, а в костях обнаруживались участки хрящевой ткани. Эти находки привели к появлению нового термина — спондилоэнхондродисплазия (SPENCD). Со временем стало ясно, что клиническая картина у таких пациентов не ограничивается поражением костей: у некоторых наблюдалась спастичность, кальциноз мозга и аутоиммунные расстройства.
В 2011 году было установлено, что SPENCD вызывает наследственная потеря функции гена ACP5, который кодирует фермент TRAP — тартрат-резистентную кислую фосфатазу. Этот фермент вырабатывается в клетках моноцитарной линии и участвует в расщеплении различных молекул. Он был описан более 70 лет назад как маркер заболеваний костей, активации макрофагов и волосатоклеточного лейкоза, однако его физиологическая роль долго оставалась неясной.
При мутациях в ACP5 фермент TRAP оказывается неактивным, что приводит к чрезмерной активации сигнального пути интерферона. Одним из ранних подтверждений этой связи стал случай мужчины, у которого в 1958 году в возрасте 10 лет выявили скелетные аномалии и системную красную волчанку. И только через 50 лет ему поставили точный молекулярный диагноз — SPENCD.
При мутации TRAP нарушается его способность дефосфорилировать белок остеопонтин в плазмоцитоидных дендритных клетках. Это вызывает усиленную активацию рецептора TLR9 и стойкую передачу сигналов интерферона.
Ученые из Эдинбургского и Парижского университета Сите, специализирующиеся на генетике, онкологии и нейровоспалении, проанализировали клинические проявления и молекулярные механизмы SPENCD, обобщили существующие данные о функции фермента TRAP и рассмотрели, каким образом потеря его активности может нарушать работу врожденного иммунитета.
Клинические проявления спондилоэнхондродисплазии
Ученые проанализировали клинические данные 26 пациентов с подтвержденной мутацией гена ACP5, а также свели информацию о 90 ранее описанных случаях SPENCD.
SPENCD чаще всего проявляется в детстве: в проанализированной когорте медицинская помощь потребовалась до 15 лет почти всем пациентам. Врожденные аномалии при рождении, как правило, не отмечаются. В некоторых случаях манифестация болезни происходит в младенчестве — например, задержка роста в первый год жизни. В редких случаях SPENCD может привести к летальному исходу на фоне тяжелых аутоиммунных и других осложнений: тромбоцитопении, тяжелой артериальной гипертензии, внезапной необъяснимой дыхательной недостаточности и сепсиса. Между тем, большинство пациентов доживают до взрослого возраста, и течение болезни может значительно различаться даже у членов одной семьи.
Рентгенологически SPENCD характеризуется:
- уплощением тел позвонков с неровностями как верхних, так и нижних концевых пластин и узловыми поражениями, особенно затрагивающими заднюю часть тел позвонков;
- неокостеневающими поражениями, распространяющимися от ростовой пластинки в метафиз и диафиз.
Неокостеневающие поражения могут быть видны только в длинных костях — как правило, в дистальном отделе колена, проксимальном отделе малоберцовой кости, дистальном отделе лучевой кости и локтевой кости — или в других зонах роста.
Эти изменения могут сопровождаться низкорослостью, болью в ногах и искривлением, однако скелетные нарушения могут быть минимальными или вовсе отсутствовать. У 46% пациентов в настоящем исследовании заболевание скелета было единственным поводом для обращения за медицинской помощью.
Помимо костных изменений, у многих пациентов выявляются неврологические нарушения — в первую очередь, спастичность и кальцификация структур головного мозга, включая базальные ганглии и мозжечок. Эти признаки могут проявляться с первых месяцев жизни и сопровождаться нарушением умственного развития.
Наиболее частые проявления SPENCD — аутоиммунные расстройства: у половины пациентов они послужили причиной первого обращения за медицинской помощью, а в общей сложности диагностированы у 85% пациентов. Чаще всего встречаются:
- аутоиммунная тромбоцитопения — 46%;
- системная красная волчанка (СКВ) — 36%;
- аутоиммунная гемолитическая анемия — 27%;
- гипотиреоз — 19%.
Другие клинические диагнозы включали ювенильный артрит, синдром Шегрена, полимиозит, целиакию, васкулит и экзему.
Сходство клинических проявлений с синдромом Айкарди-Гутьера — в том числе спастичности и кальцификации мозга — а также высокая частота СКВ позволили отнести SPENCD к интерферонопатиям I типа. Исследования показали, что у большинства пациентов повышена экспрессия генов, стимулированных интерфероном (ISG), и увеличена концентрация ИФН-α в крови. Эти изменения могут сохраняться во взрослом возрасте, но в отдельных случаях — уменьшаться на фоне терапии или при отсутствии выраженного аутоиммунного процесса.
У некоторых пациентов встречается иммунодефицит, проявляющийся тяжелыми бактериальными и вирусными инфекциями. У некоторых пациентов наблюдаются переменные уровни иммуноглобулинов с низким уровнем специфических антител к столбняку, полиомиелиту и пневмококку после вакцинации. Диагностику иммунодефицита затрудняет то, что некоторые иммунные нарушения могут быть вызваны не самим заболеванием, а его лечением. Тем не менее, у ряда пациентов, не получавших иммуносупрессоры, отмечены сниженные уровни лимфоцитов и иммуноглобулинов.
SPENCD связан с мутациями гена ACP5 и потерей активности фермента TRAP
В 2011 году две группы исследователей независимо друг от друга показали, что причиной SPENCD являются мутации в обеих копиях гена ACP5. Эти мутации нарушают синтез или функцию TRAP.
Связь между конкретными мутациями и тяжестью симптомов не установлена. Пациенты с типичными проявлениями SPENCD без мутаций ACP5 не выявлены — это говорит о генетической однородности заболевания.
Ген ACP5 кодирует белок TRAP. У пациентов с SPENCD уровень TRAP в крови и дендритных клетках снижен или отсутствует. Большинство мутантных форм TRAP полностью теряют ферментативную активность и не преобразуется в активную форму. Эти данные подтверждают, что SPENCD развивается из-за полной утраты активности TRAP.
Функции TRAP: от костного ремоделирования до иммунной регуляции
TRAP необходим для работы клеток иммунной системы — макрофагов и дендритных клеток, а также для остеокластов. TRAP участвует в расщеплении фосфатных связей и может образовывать активные формы кислорода (АФК), которые помогают фагоцитарным клеткам разрушать поглощенные вещества. Даже мутантный TRAP, утративший ферментативную активность, может частично сохранять способность к образованию АФК.
TRAP существует в двух изоформах:
- форма 5a секретируется макрофагами и дендритными клетками, выделяется в кровь и служит маркером воспаления;
- форма 5b остается в клетке и особенно активна в остеокластах — клетках, разрушающих костную ткань.
У человека ACP5 лишь минимально экспрессируется в нейронах и микроглии.
Мыши без TRAP жизнеспособны, но страдают от деформаций конечностей и осевого скелета: изменены зоны роста и нарушено ремоделирование костей из-за дефекта остеокластов.
Кроме того, у мышей без TRAP снижается функция макрофагов и дендритных клеток. Макрофаги с дефицитом TRAP демонстрируют измененный цитокиновый профиль и сниженную способность выводить бактерии после инфекции. Дендритные клетки без TRAP экспрессируют меньше MHC класса II и CD80 и больше IL-10 после стимуляции липополисахаридом. В отсутствии TRAP также нарушены ответы Th1-клеток. Это позволяет предположить, что TRAP регулирует созревание дендритных клеток и, таким образом, ответы наивных Т-клеток на антигены, представленные дендритными клетками.
Как отсутствие TRAP может вызывать аутоиммунные нарушения при SPENCD
Хотя TRAP играет важную роль в иммунной защите, у мышей без этого фермента не развивается аутоиммунитет или неврологические симптомы, типичные для SPENCD у человека. Таким образом, остается открытым вопрос о том, каким образом потеря активности TRAP приводит к аутоиммунным заболеваниям и усилению передачи сигналов ИФН I типа.
На сегодняшний день есть лишь одно исследование, в котором напрямую показана связь между дефицитом TRAP и сигнализацией ИФН I типа. Авторы предположили, что аутоиммунные особенности SPENCD могут быть связаны с неспособностью мутантного TRAP регулировать активность остеопонтина (OPN) — белка, участвующего в передаче сигнала в дендритных клетках.
В норме TRAP удаляет фосфатные группы с OPN. Дефосфорилирование OPN с помощью TRAP имеет решающее значение для миграции остеокластов, а также играет важную роль в клеточном иммунном ответе против внутриклеточных вирусов и бактерий. При отсутствии TRAP белок OPN остается гиперфосфорилированным и может чрезмерно активировать выработку ИФН-α.
Также TRAP может участвовать в других сигнальных путях — например, влиять на рецепторы TLR7 и TLR9 в дендритных клетках, белок STING в макрофагах и других иммунных клетках, или на лизосомальные ферменты. Нарушение функции некоторых из этих ферментов также связано с интерферонопатиями.
Вывод
Высокая частота тяжелых аутоиммунных проявлений при SPENCD и возможная роль мутаций гена ACP5 в системной красной волчанке подчеркивают значимость изучения механизмов SPENCD. TRAP участвует в регуляции сигнального комплекса OPN/TLR9/MyD88 в дендритных клетках, а также экспрессируется в В-клетках. У большинства пациентов выявлена повышенная активность пути интерферона I типа, но пока неясно, является ли она причиной болезни или ее следствием.
Лечение ингибиторами JAK1/2 или JAK1/3 оказалось эффективным в отношении аутоиммунных симптомов, хотя влияние на неврологические проявления ограничено. Для уточнения иммунопатогенеза SPENCD и разработки более точных методов лечения необходимы дальнейшие исследования.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
