Циркадные ритмы – это внутренние часы организма, которые помогают нам адаптироваться к 24-часовому циклу дня и ночи. Эти биологические ритмы влияют практически на все аспекты нашего здоровья, в том числе и на работу иммунной системы. Специальные белки CLOCK и BMAL1 запускают процессы, которые контролируют циркадные ритмы, а другие белки – PERs, CRYs, REV-ERBs – замедляют или останавливают их действие.

Циркадные ритмы и иммунная система новорожденных

Недавние исследования показали, что циркадные ритмы играют важную роль в иммунной системе. Они регулируют количество, движение и функции иммунных клеток. Нарушение циркадных ритмов может привести к проблемам с иммунитетом. Например, у беременных сбои в циркадных ритмах могут вызвать преждевременные роды и негативно повлиять на здоровье ребенка в будущем. Однако точные механизмы, как материнские циркадные ритмы влияют на иммунную систему ребенка, до конца не изучены.

После рождения младенцы сталкиваются с множеством незнакомых микроорганизмов. Детская иммунная система должна научиться различать, какие из них безвредные, а какие опасные. Избежать чрезмерной воспалительной реакции на безвредные микроорганизмы помогают миелоидные супрессорные клетки (MDSC). MDSC способствуют иммунотолерантности и предотвращают чрезмерное воспаление. Однако у недоношенных детей и детей с низким весом при рождении иммунотолерантность может нарушаться, что увеличивает риск таких воспалительных заболеваний как некротизирующий энтероколит (НЭК).

Ученые из Тяньцзиньского института иммунологии (Китай) исследовали на мышах, как влияет нарушение циркадных ритмов матери на иммунитет потомства. Если у матери были нарушены циркадные ритмы, у ее потомства увеличивался риск смертности от НЭК и сепсиса. Причина – снижение уровня докозагексаеновой кислоты (DHA) в организме матери, которое приводило к нарушению функции миелоидных супрессорных клеток у новорожденных. DHA усиливает иммуносупрессивную функцию MDSC, способствуя поглощению жирных кислот и выработке энергии.

Интересно, что введение новорожденным MDSC или добавки DHA снижало чрезмерное воспаление, которому способствовало нарушение материнских циркадных ритмов.

Нарушение циркадного ритма у матери усиливает воспаление у новорожденного

Чтобы проверить, как материнский циркадный ритм влияет на воспалительные заболевания у новорожденных, беременных мышей содержали либо в обычных условиях – 12 часов света и 12 часов темноты, либо создавали модель нарушения циркадного ритма (CRD), переводя их на 8-часовой цикл каждые 2 дня с 10,5 дня беременности до родов. Затем у новорожденных мышей в возрасте 4-5 дней вызывали некротизирующий энтероколит (НЭК).

Детеныши от мышей с нарушенным циркадным ритмом имели более тяжелую форму НЭК, включая более низкую выживаемость, повышенную проницаемость кишечника и высокую бактериальную нагрузку. В кишечнике таких детенышей наблюдалось повышение активности провоспалительных генов Il-6 и Tnf-α, а также увеличение доли воспалительных Т-клеток (TH17) и уменьшение доли регуляторных Т-клеток (Treg).

Чтобы проверить влияние нарушения материнского циркадного ритма на сепсис, новорожденных подвергали воздействию липополисахарида. Смертность от сепсиса у детенышей от матерей с CRD была значительно выше, сопровождаясь повышением уровня провоспалительных генов и усилением инфильтрации воспалительных клеток в различных тканях.

Эти результаты показывают, что материнские циркадные ритмы играют важную роль в контроле воспаления у новорожденных, а нарушение циркадных ритмов ухудшает течение воспалительных заболеваний.

Нарушение циркадного ритма изменяет состав грудного молока, способствуя воспалению у потомства

Грудное молоко играет важную роль в развитии иммунной системы младенцев. Чтобы понять, как нарушение циркадного ритма матери влияет на воспалительные заболевания у новорожденных, ученые провели эксперимент по перекрестному воспитанию новорожденных мышей. Детенышей, рожденных от мышей с нормальным (Ctrl) и нарушенным циркадным ритмом (CRD), меняли местами после рождения.

Результаты показали, что детеныши, воспитывавшиеся мышами с нарушенным ритмом (Ctrl→CRD), имели более низкую выживаемость и более выраженное воспаление, чем те, кого воспитывали мыши с нормальным ритмом (Ctrl→Ctrl). Также детеныши, рожденные от мышей CRD и выращенные мышами Ctrl (CRD→Ctrl), показывали лучшую выживаемость по сравнению с теми, кого воспитывали мыши CRD (CRD→CRD).

Дополнительные исследования показали, что детеныши, воспитывавшиеся мышами с отключенным геном Bmal1, имели более низкую выживаемость и выраженное воспаление, чем те, кого воспитывали мыши с нормальным геном Bmal1.

Эти результаты подтверждают, что циркадные ритмы матери и состав грудного молока существенно влияют на восприимчивость к воспалению у новорожденных.

Нарушение циркадного ритма у матери снижает иммуносупрессивную функцию миелоидных клеток у потомства

Ученые сравнили детенышей от мышей с нарушенным (CRD) и нормальным циркадным ритмом (Ctrl). У детенышей CRD было меньше миелоидных клеток, особенно нейтрофилов.

Миелоидные клетки из группы CRD имели сниженные иммуносупрессивные функции и нарушенную циркадную экспрессию генов. Перекрестное воспитание подтвердило, что детеныши, выращенные матерями CRD, имели ослабленную иммуносупрессивную функцию, тогда как у тех, кого кормили мыши Ctrl, иммуносупрессивная функция восстанавливалась.

Нарушение материнского циркадного ритма снижало иммуносупрессивную функцию и антибактериальную активность миелоидных клеток новорожденных, увеличивая риск воспалительных заболеваний.

Введение DHA усиливает функцию миелоидных клеток и снижает воспаление у новорожденных

У CRD-мышей и их детенышей уровень докозагексаеновой кислоты (DHA) был снижен, что нарушало иммунную функцию миелоидных клеток (MDSC). Введение DHA восстанавливало иммуносупрессивную активность MDSC и улучшало их антибактериальные свойства.

У MDSC из группы CRD снижалось качество и количество митохондрий, что ухудшало их метаболическую функцию. Введение DHA и других веществ, улучшающих митохондриальное дыхание, нормализовало работу MDSC.

Таким образом, нарушение циркадного ритма у матери снижает уровень DHA, что ухудшает иммунную функцию новорожденных. Введение DHA помогает противостоять нарушениям иммунитета.

Введение миелоидных клеток противостоит воспалению у новорожденных от матерей с нарушенным циркадным ритмом

Введение MDSC от новорожденных, но не миелоидных клеток от взрослых мышей, снижал воспаление при НЭК у детенышей мышей с нарушенным циркадным ритмом. Снижались проницаемость кишечника и бактериальная нагрузка, а также уровень провоспалительных цитокинов.

Добавки DHA во время беременности снижают неонатальное воспаление у новорожденных при нарушении материнского циркадного ритма

Основным источником DHA для младенцев служит грудное молоко. Однако при нарушении циркадного ритма у матери уровень DHA в грудном молоке снижен.

Ученые провели эксперимент: беременным мышам с нарушением циркадного ритма добавляли в корм DHA. Введение DHA снижало тяжесть НЭК, уменьшало воспаление кишечника и повышало выживаемость новорожденных.

Вывод

Нарушение циркадного ритма у матери повышает риск воспалительных заболеваний у потомства, среди которых некротизирующий энтероколит и сепсис. Это связано с ослаблением функции миелоидных клеток (MDSC) и снижением уровня DHA в грудном молоке.

DHA – жирная кислота, которая играет ключевую роль в поддержании функции MDSC, стимулируя митохондриальное дыхание. Пониженный уровень DHA и ослабленная функция MDSC приводят к повышенной восприимчивости к воспалению у новорожденных. Добавки DHA перорально или в грудное молоко восстанавливают функцию MDSC и снижают воспаление.

Чтобы снизить риск воспалительных заболеваний у новорожденных, важно поддерживать здоровые циркадные ритмы и адекватный уровень DHA во время беременности. Добавки DHA могут использоваться для профилактики и комплексного лечения воспалительных заболеваний у новорожденных.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Maternal circadian rhythm disruption affects neonatal inflammation via metabolic reprograming of myeloid cells

Наш канал в Telegram: