Рассеянный склероз (РС) – сложное аутоиммунное заболевание, при котором микроглия начинает атаковать защитную оболочку нервных волокон – миелин. Клетки микроглии, являясь важными защитниками нервной системы, при РС становятся саботажниками, которые усугубляют воспаление и разрушение нейронов.
Раньше микроглию делили на два типа: M1 – нейротоксические клетки и M2 – нейропротекторные. Однако теперь известно, что микроглия гораздо сложнее и ведет себя по-разному в зависимости от того, где она находится и в каких условиях работает.
Новые исследования выявили несколько подтипов микроглии, которые по-разному влияют на нервную ткань:
- DAM – микроглия, ассоциированная с заболеванием;
- MGnD – нейродегенеративная микроглия, связанная с повреждением;
- MIMS – воспалительная микроглия при рассеянном склерозе;
- IRM 2 – чувствительная к травме микроглия;
- LDAM – микроглия, накапливающая липидные капли;
- WMAM – микроглия, ассоциированная с белым веществом.
Несмотря на свою разрушительную роль при РС, микроглия также может быть полезной, так как способствует заживлению благодаря фагоцитозу — процессу очищения от поврежденных клеток. Более точное обнаружение подтипов микроглии дает обоснование для разработки новых методов лечения РС, нацеленных на конкретные подмножества микроглии. Переход от противовоспалительной, иммуносупрессивной и комплексной терапии широкого спектра действия к иммуномодуляции и тонкой настройке различных ролей микроглии может свести к минимуму побочные эффекты лечения рассеянного склероза.
Что происходит с иммунной системой мозга при рассеянном склерозе
- Один из ключевых факторов прогрессирования РС — накопление железа в микроглиальных клетках, которое усиливает воспаление и повреждение нейронов.
- Нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) – ещё один характерный признак РС. Нарушение ГЭБ позволяет токсичным веществам и клеткам иммунной системы проникать в мозг, что запускает воспалительные реакции.
- Хроническое воспаление при РС вызвано длительной выработкой цитокина IL-1β, что способствует миграции иммунных клеток в мозг и ухудшению симптомов.
- Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) регулируют созревание и развитие микроглии. КЦЖК – вещества, вырабатываемые кишечными бактериями. При рассеянном склерозе КЦЖК могут смягчать воспаление.
Микроглия усугубляет воспаление и разрушение нейронов при рассеянном склерозе
При РС микроглия способствует разрушению миелина — оболочки, покрывающей нервные волокна. Многие гены, связанные с риском РС, активны именно в микроглии. На ранних стадиях РС микроглия образует узелки в тканях мозга, которые могут привести к демиелинизации, так как экспрессируют маркеры презентации антигена и фаголизосомальной активности.
Микроглия способствует воспалению, вырабатывая провоспалительные цитокины IL-6, TNF-α, IL-23, IL-1β и IL-18, а также активные формы кислорода (АФК), которые усиливают повреждение нейронов.
МикроРНК — небольшие регуляторные молекулы, которые экспрессирует микроглия — также играют важную роль в РС, усиливая воспаление. Кроме того, ферменты, присутствующие в микроглиальных клетках, способствуют образованию свободных радикалов, что ухудшает работу митохондрий и усиливает воспаление.
Эти механизмы превращает микроглию в ключевой компонент прогрессирования рассеянного склероза.
Микроглиальные фагоцитоз, фагоптоз и трогоцитоз
Обычно микроглия помогает очищать мозг от мертвых клеток с помощью фагоцитоза – поглощения и переваривания клеточных остатков. Но иногда микроглия может уничтожать жизнеспособные нейроны — этот процесс называется фагоптозом. Фагоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями – например, с болезнью Альцгеймера. Еще один похожий процесс — трогоцитоз, когда микроглия частично разрушает нейроны, удаляя их части. Эти процессы становятся проблемой, когда микроглия перестает различать мертвые и живые нейроны, что ведет к разрушению здоровой ткани мозга. Фагоцитоз регулируется сигнальными молекулами: «съешь меня» для активации, «найди меня» для направления, и «не ешь меня», чтобы остановить атаку на здоровые клетки. Когда эти сигналы сбиваются, микроглия может привести к нейродегенерации и когнитивным нарушениям.
Лизосомальная дисфункция, секреция протеаз и нарушение регуляции комплемента
Лизосомальная дисфункция
Лизосома — структура внутри клетки, которая сжигает мусор. Внутри лизосом находятся ферменты, которые помогают расщеплять и перерабатывать ненужные или поврежденные молекулы, а также уничтожать бактерии или вирусы, которые попадают в клетку. Лизосомы поддерживают чистоту и здоровье клетки, утилизируя ее отходы. Иногда лизосомы внутри микроглии начинают работать неправильно. Это ведет к утечке агрессивных ферментов катепсинов, которые вызывают воспаление и повреждение нейронов. Кроме того, лизосомальная дисфункция в микроглии приводит к повышенному высвобождению воспалительных цитокинов и активации других иммунных клеток.
Секреция протеаз
Микроглия вырабатывает протеазы, которые разрушают миелин и усиливают воспаление. У пациентов с рассеянным склерозом в спинномозговой жидкости повышен уровень протеазы tPA.
Нарушение регуляции комплемента
Система комплемента — часть иммунной системы, состоящая из белков крови, которые помогают организму бороться с инфекциями, а также участвуют в удалении мертвых клеток и поддержании воспалительной реакции.
Еще один путь разрушения миелина — система комплемента, которая активирует микроглию, делая ее более агрессивной и способной запускать нейродегенерацию. Так происходит при отсутствии регуляторного белка системы комплемента Crry. Белок Crry участвует в регуляции активации комплемента, предотвращая его чрезмерное или неправильное действие, которое может повредить здоровые клетки организма. При отсутствии Crry белок системы комплемента C3 активирует микроглию и запускает воспаление.
MIMS – воспалительная микроглия при рассеянном склерозе
В 2021 году ученые обнаружили новые типы глиальных клеток – MIMS и AIMS. Эти клетки находятся на краю хронических активных поражений, характерных для прогрессирующего рассеянного склероза. Такие поражения, известные как «тлеющие», продолжают разрушать миелиновую оболочку нейронов, особенно на краях. В этих зонах накапливаются дендритные клетки, MIMS, AIMS, высокая доля цитотоксических лимфоцитов и компонент комплемента C1Q. MIMS делятся на два типа: железные MIMS, которые усиливают воспаление, и пенистые MIMS, участвующие в удалении миелина.
В другом исследовании были выделены подтипы микроглии, специфичные для РС. Например, РС-ассоциированная микроглия показала высокую активность генов, связанных с катепсином D и аполипопротеином C1. Повышенная активность катепсина D в микроглии может усиливать воспаление и повреждение нервных клеток, что усугубляет течение РС. Аполипопротеин C1 (ApoC1) участвует в метаболизме липидов и обладает противовоспалительными свойствами. Аполипопротеины могут влиять на баланс липидов в клеточных мембранах и функцию микроглии, что может иметь значение для демиелинизации и нейродегенерации, характерных для РС.
Классификация микроглии на M1 и M2 – слишком упрощенная
Классификация микроглии на M1 и M2 была введена для упрощения понимания активности микроглиальных клеток:
- M1 — микроглия, связанная с воспалением, которая выделяет цитокины IL-1β и TNF-α, способствующие воспалению и повреждению.
- M2 – участвует в заживлении и восстановлении тканей.
Однако на самом деле микроглия действует гораздо сложнее и разнообразнее в зависимости от своего окружения.
Микроглия может существовать в разных состояниях, которые не укладываются в модель M1/M2. Это происходит из-за того, что клетки в организме постоянно взаимодействуют с другими клетками и получают множество сигналов, влияющих на их поведение. Кроме того, микроглия отличается от других макрофагов, поскольку является резидентной клеткой центральной нервной системы (ЦНС) и имеет собственные уникальные механизмы реагирования на повреждения.
Вывод
Микроглия, ранее классифицированная как клетки с провоспалительными или противовоспалительными функциями, оказалась гораздо сложнее. Микроглия обладает способностью адаптироваться к окружающей среде и менять свои функции в зависимости от контекста.
Современные исследования выявили разные подтипы микроглии, каждый из которых выполняет свою роль в зависимости от ситуации. Микроглия участвует не только в защите мозга, но и в развитии рассеянного склероза. В активной фазе РС микроглия разрушает миелин, что приводит к нейродегенерации. Однако в здоровом состоянии микроглия поддерживает гомеостаз, следит за состоянием клеток мозга и помогает восстановлению поврежденных участков.
Сигнальные молекулы в микроокружении ЦНС могут помочь в определении физиологического состояния микроглии и разработке новых методов лечения рассеянного склероза, основанных на модуляции иммунитета вместо подавления всей иммунной системы, которое часто вызывает побочные эффекты.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
