Кератины — это белки, которые помогают клеткам кожи сохранять прочность и выдерживать механические нагрузки. Однако исследования последних лет показывают, что их функции этим не ограничиваются: кератины также участвуют в регуляции сигнальных путей, связанных со стрессом и иммунным ответом.
KRT16 — терапевтическая мишень при воспалительных заболеваниях кожи
Ученые Мичиганского университета (США) исследовали, какую роль играет кератин K16 при кожных заболеваниях.
В норме K16 почти не вырабатывается в эпидермисе, за исключением кожи ладоней и подошв. Однако его экспрессия быстро увеличивается при повреждении и воспалении кожи. Кроме того, мутации гена KRT16 вызывают врожденную пахионихию — неизлечимое заболевание, характеризующееся болезненными мозолями на ладонях и подошвах, кистами и дистрофией ногтей.
Анализ клеток кожи пациентов с псориазом и гидраденитом показал, что высокая экспрессия KRT16 связана со сниженной активностью генов, активируемых ответом интерферонов (ИФН). В то же время в пораженной коже пациентов с мутациями KRT16 и KRT6A и врожденной пахионихией, а также у мышей без KRT16 активность генов ответа ИФН повышена. Одновременно значительно повышаются уровни белков OAS1/3 и ISG15, связанных с ответом интерферонов I типа.
Кроме того, ученые обнаружили, что белок K16 взаимодействует с RIG-I и MDA5 — рецепторами, которые распознают вирусную РНК и запускают выработку интерферонов. Эти результаты указывают на связь K16 с регуляцией сигнального пути ИФН при воспалительных заболеваниях кожи.
K16 сдерживает воспалительную реакцию кожи
Ученые провели эксперимент на мышах, у которых отсутствовал K16. После воздействия имиквимода — вещества, вызывающего псориазиформное воспаление кожи, — у таких мышей воспалительная реакция была сильнее, усиливались утолщение эпидермиса, нарушение дифференцировки и пролиферация кератиноцитов. К участкам кожи, которые неоднократно подвергались стрессу, увеличивался приток нейтрофилов. Кроме того, в верхних слоях эпидермиса повышалась экспрессия OAS1 — гена, реагирующего на ИФН. Эти результаты показывают, что K16 сдерживает воспалительную реакцию кожи при стрессовом ответе и псориазиформном заболевании.
Эксперименты на человеческих кератиноцитах позволили выяснить возможный механизм этого эффекта. K16 препятствовал взаимодействию белка 14-3-3ε с рецептором RIG-I, который запускает ответ ИФН. В клетках без KRT16 ответ ИФН на поли(I:C) — синтетический аналог двуцепочечной РНК — был значительно усилен, а восстановление нормального K16 сдерживало его.
Местное лечение руксолитинибом уменьшает поражение кожи у мышей без K16
В следующем эксперименте ученые наносили на пораженную кожу мышей без KRT16 руксолитиниб — ингибитор JAK, который блокирует передачу сигналов ИФН. Уже через неделю толщина пораженной кожи уменьшилась на 25%, одновременно снизился уровень белка OAS1.
Настоящие результаты показывают, что кератины не только поддерживают структуру клеток кожи, но и регулируют их реакцию на стресс и врожденный иммунный ответ. Эти данные помогают лучше понять механизмы развития воспалительных заболеваний кожи и могут способствовать поиску новых способов лечения врожденной пахионихии.
KRT16 — терапевтическая мишень при раке кожи
При некоторых эпителиальных опухолях, включая плоскоклеточный рак кожи, повышена активность гена KRT16. Высокая экспрессия KRT16 при этом заболевании связана с плохим прогнозом, тогда как сигнализация ИФН-I способствует противоопухолевому иммунитету.
Подавление KRT16 снижало миграцию и инвазию опухолевых клеток, противостояло приобретению раковыми клетками стволовых свойств, уменьшало у мышей образование метастазов в легких на 60-80%. Напротив, повышение экспрессии KRT16 усиливало эти процессы.
Поскольку K16 подавляет ответ ИФН, ослабление его действия может усилить противоопухолевый иммунный ответ при опухолях с высокой экспрессией KRT16. Поэтому сигнальный путь KRT16-ИФН можно рассматривать как терапевтическую мишень при различных заболеваниях. Эффект воздействия на этот путь зависит от контекста.
Источники
- A novel miR-365-3p/EHF/keratin 16 axis promotes oral squamous cell carcinoma metastasis, cancer stemness and drug resistance via enhancing β5-integrin/c-met signaling pathway
- Keratin 16 spatially inhibits type I interferon responses in stressed and diseased skin
- Keratin 16 puts the brakes on type I interferon signalling
