Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смерти и часто являются результатом прогрессирующего атеросклероза – хронического воспалительного состояния, возникающего из-за накопления и модификации богатых холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в стенке артерии. Современные методы лечения направлены в основном на снижение уровня ЛПНП, однако даже при достижении целевых показателей у многих пациентов сохраняется высокий риск сердечно-сосудистых событий. Это связано с остаточным воспалением, которое поддерживает прогрессирование болезни.
Главные участники воспаления при атеросклерозе — клетки врожденного иммунитета: моноциты, макрофаги и нейтрофилы
Макрофаги распознают и выводят окисленные формы ЛПНП и кристаллы холестерина, что активирует внутриклеточный сигнальный комплекс — инфламмасому NLRP3. В результате усиливается выработка провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6.
Нейтрофилы также способствуют воспалению бляшек, выделяя активные формы кислорода, внеклеточные ловушки и ферменты, которые активируют окружающие иммунные и эндотелиальные клетки и повреждают сосудистую стенку, способствуя дальнейшей инфильтрации лейкоцитов.
Эти процессы образуют замкнутый круг, где воспаление, вызванное липидами, само себя поддерживает. Неспособность врожденных и адаптивных иммунных клеток справиться с этим воспалением приводит к прогрессированию и разрыву бляшки, и его последствиям — инфаркту миокарда или инсульту.
Итаконат сдерживает воспаление
На воспалительную функцию иммунных клеток влияет их метаболизм. В последние годы внимание ученых привлек итаконат — вещество, образующееся в цикле трикарбоновых кислот благодаря ферменту IRG1. В активированных макрофагах итаконат быстро накапливается и сдерживает воспаление: он тормозит гликолиз, снижает образование активных форм кислорода, продукцию интерферонов I типа и секрецию IL-1β. Противовоспалительные эффекты итаконата связаны с активацией белка NRF2, который регулирует экспрессию антиоксидантных белков и подавляет активацию инфламмасомы NLRP3.
В исследованиях на мышах с дефицитом гена Irg1 наблюдался усиленный иммунный ответ и повышенная секреция провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-12 и IL-18 в ответ на стимуляцию липополисахаридом. Мутации, влияющие на экспрессию IRG1, также изменяют экспрессию IL-6 и TNF-α и продукцию лактата.
Синтетическое производное итаконата — 4-октилитаконат (4-ОI) — уже показало выраженные противовоспалительные свойства в экспериментах на мышах, предотвращая смертность, вызванную Mycobacterium tuberculosis.
Ученые из Центра сердечно-сосудистых исследований Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета показали, что экспрессия IRG1 усиливается в миелоидных клетках атеросклеротических бляшек, но ослабевает по мере развития болезни. У мышей с дефицитом Irg1 бляшки становятся крупнее и менее стабильными, а воспаление усиливается. Это связано с тем, что дефицит Irg1 повышает образование нейтрофильных ловушек, которые, в свою очередь, активируют инфламмасому NLRP3 в макрофагах, что приводит к усилению продукции мощного проатеросклеротического цитокина IL-1β. Таким образом, дефицит Irg1 способствует провоспалительному взаимодействию между нейтрофилами и макрофагами.
Введение 4-ОI снижает воспаление и способствует ремоделированию атеросклеротических бляшек
Поскольку уровень IRG1 и его метаболита итаконата снижается при прогрессировании атеросклероза, ученые предположили, что восполнение итаконата может иметь терапевтический эффект.
В экспериментах на клетках 4-OI снижал примерно на 50% образование нейтрофильных внеклеточных ловушек, стимулированных кристаллами холестерина. Кроме того, в макрофагах, предварительно активированных липополисахаридом, 4-OI подавлял активацию инфламмасомы NLRP3 и уменьшал секрецию цитокина IL-1β в ответ на стимуляцию кристаллами холестерина.
Введение 4-ОI мышам с атеросклерозом снижало воспаление и приводило к ремоделированию и регрессии бляшек.
Аналогичные эффекты наблюдались в экспериментах с клетками крови, полученными от пациентов с атеросклерозом сонных артерий. 4-ОI подавлял воспалительные сигналы, характерные для плазмы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и активировал антиоксидантные и противовоспалительные пути в макрофагах.
Вывод
IRG1 играет ключевую роль в подавлении патологического взаимодействия между нейтрофилами и макрофагами в атеросклеротических бляшках. Такое взаимодействие усиливается при воздействии кристаллов холестерина, которые активируют инфламмасому NLRP3 и стимулируют секрецию провоспалительного цитокина IL-1β.
Экспрессия IRG1 и выработка его метаболита итаконата увеличивались в макрофагах и нейтрофилах при воздействии агрегированных и окисленных форм липопротеинов низкой плотности — основных липидных частиц, накапливающихся в сосудистой стенке и вызывающих воспаление при атеросклерозе.
Ось IRG1-итаконат ограничивает воспаление при атеросклерозе и может быть использована для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
The IRG1–itaconate axis protects from cholesterol-induced inflammation and atherosclerosis
