Астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое проявляется обратимым сужением бронхов, гиперсекрецией слизи, повышенной чувствительностью дыхательных путей к раздражителям и иногда повышенным уровнем иммуноглобулина Е (IgE).
Большинство пациентов имеют легкую или умеренную форму астмы, которая хорошо контролируется стандартными лекарствами. Однако у 5-10% заболевание протекает тяжело и плохо поддается лечению стероидами.
Примерно для 50% пациентов с астмой характерны воспалительные реакции 2 типа, включающие эозинофилию и повышенные уровни провоспалительных цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13. У астматиков с тяжелым заболеванием, устойчивым к лечению стероидами, таких реакций не наблюдается.
Обострения астмы часто связаны с аллергенами, загрязнением воздуха, активным и пассивным курением, а также вирусными инфекциями. Четыре основных вируса, вызывающие инфекции дыхательных путей у детей – респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), метапневмовирус (hMPV), риновирус (RV) и вирус парагриппа (hPIV) – могут провоцировать хрипы и повышать риск легочных осложнений. РСВ может вызывать бронхиолит и связан с воспалением 2 типа и аллергической сенсибилизацией. До 80% обострений астмы связаны с респираторными вирусами, особенно риновирусом. Кроме вирусов, на обострения астмы могут влиять бактериальные инфекции: Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae.
У людей с астмой и ХОБЛ иммунная система реагирует на вирусные инфекции слабее, что увеличивает вероятность тяжелых обострений. Защиту от вирусов обеспечивают интерфероны I и III типов (ИФН), но их дефицит у младенцев может повышать риск инфекций и хрипов в будущем.
Ученые из Детской больницы UPMC в Питтсбурге (США) исследовали роль интерферонов I и III типов в обострениях астмы и рассказали о методах лечения и профилактики обострений.
Реакции интерферонов I и III типов в легких
Интерфероны активируют иммунную защиту при вирусных инфекциях. ИФН I типа (α и β) известны с 1957 года, а ИФН III типа (λ) были открыты только в 2003 году. Оба типа запускают схожие механизмы борьбы с вирусами, но их действие различается: ИФН I типа действуют по всему организму, а ИФН III типа в основном работают в слизистых оболочках, включая легкие.
Исследования на мышах показали, что оба типа интерферонов важны для защиты от гриппа. Однако ИФН III типа обладают противовоспалительным эффектом и уменьшают повреждение легких. В то же время ИФН III типа могут ослаблять иммунный ответ на бактериальные инфекции. Это особенно важно при сочетании вирусной и бактериальной инфекций. Например, во время гриппа и вторичной бактериальной инфекции ИФН I и III типа устойчиво вырабатываются после гриппозной инфекции и могут замедлить клиренс вторичной бактериальной инфекции. Аналогично при РСВ и инфекции Pseudomonas aeruginosa РСВ усиливает продукцию ИФН I и III типов, что стимулирует рост биопленки P. aeruginosa.
Многие вирусы научились подавлять систему интерферонов. Они блокируют работу иммунных рецепторов и нарушают выработку ИФН, что помогает вирусу выживать. Подавление ИФН I и III может продлить инфекцию и способствовать обострению астмы.
ИФН I и III типов и астма
Помимо защиты от инфекций, интерфероны I и III типов могут играть важную роль в развитии и течении астмы. Однако эти механизмы менее изучены. Многие исследования сосредоточены на роли ИФН-γ как фактора, усиливающего воспаление и ухудшающего реакцию на стероиды при тяжелой астме. Но исследования также показывают, что у астматиков повышены уровни ИФН I и III типов:
- У детей с астмой повышена экспрессия как ИФН-λ1, так и ИФН-λ2 в мокроте. У взрослых астматиков повышен уровень ИФН-λ2 в мокроте, но уровень ИФН-λ1 такой же, как у здоровых людей.
- Уровни ИФН I и III повышены в мокроте астматиков с нейтрофильным воспалением.
- Уровни ИФН-α в мокроте коррелируют с более высокими уровнями лимфоцитов мокроты у пациентов с бронхиальной астмой.
- Активация ISG заметна при легкой и тяжелой астме, независимо от вирусных инфекций и воспаления 2 типа.
ИФН I и III типов ограничивают развитие Th2-клеток и цитокинов 2 типа, что может уменьшать аллергическое воспаление. Аналогичным образом ИФН I типа ограничивают развитие и активацию клеток Th17.
У пациентов с тяжелой атопической астмой дендритные и эпителиальные клетки недостаточно вырабатывают ИФН I типа. ИФН-I нужны для размножения и перемещения дендритных клеток при распознавании антигена, а также для оптимального ответа Th2-клеток.
ИФН III типа уменьшают аллергическое воспаление дыхательных путей, снижая уровень эозинофилов и цитокинов 2 типа и регулируя функции дендритных клеток легких и CD4+ Т-клеток.
Влияние вирусов на обострение астмы
Вирусные инфекции – одна из главных причин обострений астмы, особенно у детей. До 85% обострений астмы у детей 9-11 лет связаны с такими вирусами как метапневмовирус (hMPV) и вирус парагриппа (hPIV). Коинфекция повышает риск обострения астмы сильнее, чем одиночная вирусная или бактериальная инфекция.
У пациентов с астмой снижена способность бороться с респираторными вирусами из-за недостаточной выработки интерферонов I и III типов в слизистой оболочке бронхов в ответ на вирус.
Эти защитные молекулы играют ключевую роль в противовирусном иммунитете, но у астматиков их уровень в бронхиальном эпителии ниже нормы. У мышей с аллергией на клещей домашней пыли при заражении гриппом и у пациентов с легкой атопической астмой при заражении риновирусом повышается выработка цитокина IL-33, который подавляет продукцию интерферонов I типа.
Механизмы взаимодействия аллергического воспаления и интерферонов:
- ИФН I типа могут подавлять активность врожденных лимфоидных клеток 2 (ILC2), противодействия воспалению 2 типа.
- У астматиков снижена экспрессия Toll-подобного рецептора 7 (TLR7), важного для распознавания вирусов и продукции ИФН.
- У детей с атопической астмой отмечается повышенный уровень рецептора к IgE на дендритных клетках, что связано со сниженной продукцией ИФН в ответ на вирусные инфекции.
- Гриппозная инфекция у мышей, у которых отсутствует рецептор к ИФН I типа, приводит к усилению воспаления 2 типа и повышению IgE.
- Блокада IgE с помощью антител повышает уровень ИФН I типа при риновирусной инфекции.
Астма – сложное заболевание, в котором участвует множество иммунных механизмов. При рассмотрении ИФН как метода лечения важно учитывать баланс между цитокинами, вызывающими астму, и теми, которые делают астматиков более восприимчивыми к вирусным инфекциям и обострениям.
Гриппозная инфекция при астме
Связь между астмой и гриппом сложнее, чем кажется. Долгое время считалось, что астматики болеют гриппом не чаще остальных, но данные пандемии гриппа H1N1 2009 года показали, что дети с астмой в два раза чаще заражаются гриппом H1N1 по сравнению с другими респираторными вирусами. Однако лабораторные исследования не выявили различий в способности вируса инфицировать клетки астматиков и здоровых людей. Более того, астма не увеличивала выделение вируса гриппа H3N2. Возможно, влияние астмы на восприимчивость к гриппу зависит от множества факторов, включая другие вирусные инфекции.
Астма снижает риск умереть от гриппа. Долгое время считалось, что во время гриппозной инфекции астматики чувствуют себя хуже, чем неастматики. Во время пандемии гриппа H1N1 2009 года астматиков госпитализировали раньше. Однако астматики реже умирают от гриппа. Это объясняют более ранняя госпитализация и использование кортикостероидов. Но у неастматиков использование кортикостероидов увеличивает смертность от гриппа.
Защитная роль эозинофилов. Снижение смертности от гриппа из-за астмы также подтверждается экспериментами на мышах. Мыши с аллергическим воспалением дыхательных путей быстрее избавлялись от вируса гриппа, чем здоровые мыши. Более ранний клиренс гриппа H1N1 коррелировал с более быстрым ответом ИФН III типа. Усиление вирусного контроля коррелировало с более высоким количеством эозинофилов, раньше поступающих в легкие во время гриппа. Грипп повышает в эозинофилах активность генов, кодирующих вирусные сенсоры. Перенос эозинофилов в дыхательные пути мышей с аллергическим воспалением снижал вирусную нагрузку и потерю веса при гриппе. Эозинофилы, подвергшиеся воздействию гриппа, были способны стимулировать активацию и пролиферацию CD8+ Т-клеток. Это указывает на то, что эозинофилы могут играть роль антигенпрезентирующих клеток при гриппозной инфекции во время астмы. Человеческие эозинофилы также активируются гриппом и способны как поглощать, так и инактивировать вирус гриппа. Однако эозинофилы от пациентов с астмой хуже захватывают вирус гриппа, чем эозинофилы здоровых людей, что коррелирует с тяжестью астмы. Таким образом, исследования на мышах свидетельствуют о том, что эозинофилы обладают прямой противовирусной активностью и способствуют формированию адаптивного иммунитета против гриппа во время астмы. Но данные о человеческих эозинофилах свидетельствуют о том, что их прямая противовирусная активность может быть снижена при астме. Это означает, что снижение тяжести гриппа у астматиков может быть связано с факторами, отличными от эозинофилов.
Грипп, но не вакцинация, может усугублять течение астмы. Грипп часто выявляется у пациентов во время обострений астмы, а у непривитых детей приступы астмы случаются чаще. Исследования показывают, что вакцинация не вызывает обострений астмы, а наоборот, снижает их риск.
Обострение астмы при гриппе: молекулярные механизмы. На молекулярном уровне грипп усиливает воспаление дыхательных путей при астме, увеличивает выработку слизи и вызывает гиперреактивность бронхов – это же является отличительными признаками астмы. В этом процессе участвует IL-33 — белок, который играет ключевую роль в обострениях астмы. Блокада рецептора к IL-33 снижает симптомы обострения астмы так же эффективно, как кортикостероиды. Эпидемиология однозначно показывает, что грипп вызывает обострения астмы. Однако точная роль разных иммунных клеток и цитокинов в этом процессе требует дальнейших исследований, особенно в контексте интерферонов I и III типов, которые у здоровых людей играют ключевую роль в борьбе с гриппом. Сниженный ответ ИФН I типа на вирусы у астматиков может облегчать течение гриппа, но, вероятно, усиливает воспаление 2 типа во время обострений астмы, вызванных гриппом, так как ИФН I типа обычно подавляют этот процесс.
Роль бактерий и грибков в обострениях астмы
Хотя вирусные инфекции являются основной причиной обострений астмы, бактериальные и грибковые инфекции также могут осложнять заболевание. Исследования показали, у новорожденных, инфицированных S. pneumoniae, M. catarrhalis или H. influenzae, повышен риск воспаления дыхательных путей и развития астмы в будущем. Сенсибилизация к бактериальным токсинам S. aureus также связана с более тяжелой астмой и частыми обострениями.
У астматиков выше риск тяжелой пневмококковой инфекции по сравнению со здоровыми людьми. Исследования на мышах показали, что введение интерферона-α (ИФН-α) активирует макрофаги и нейтрофилы, помогая быстрее устранить инфекцию и снизить воспаление легких. У астматиков ослаблен ответ интерферонов, что снижает защиту не только от вирусов, но и от бактерий, способных вызвать обострение астмы. Это подчеркивает необходимость поиска новых методов лечения, основанных на интерферонах.
Бактерии M. catarrhalis и H. influenzae могут вызывать хрипы и повышать риск развития астмы в будущем. Исследования показывают, что дети, у которых дыхательные пути заселены этими микроорганизмами, чаще страдают стойкими хрипами, у них повышены уровни эозинофилов и IgE, что связано с воспалением дыхательных путей. Кроме того, H. influenzae может дестабилизировать микробиом, увеличивая частоту респираторных инфекций. Эти бактерии вызывают мощную воспалительную реакцию, активируя иммунную систему и способствуя обострениям астмы. H. influenzae стимулирует выработку провоспалительных цитокинов IL-8, TNFα и ИФН-γ, а M. catarrhalis — IL-6, TNFα, ИФН-γ и IL-17. Лечение антителами против IL-6 и TNFα помогало предотвратить обострения астмы, вызванные M. catarrhalis, но влияние интерферонов на этот процесс не изучено, так как M. catarrhalis способна подавлять иммунный ответ, почти полностью снижая выработку ИФН-β, ИФН-λ и IL-8.
Бактерии могут вызывать обострения астмы, особенно при сочетанных вирусно-бактериальных инфекциях, которые часто возникают во время гриппа. Однако астма может защищать от тяжелого течения коинфекций. Исследования на мышах показали, что при аллергическом воспалении дыхательных путей организм лучше справляется с бактериальными инфекциями. У мышей с аллергическим воспалением дыхательных путей был лучше клиренс Streptococcus pneumoniae и наблюдалась более высокая выживаемость при коинфекции гриппом и S. pneumoniae, чем у здоровых мышей. Защитный эффект связан с повышенным уровнем TGFβ — белка, который играет важную роль в регуляции иммунного ответа и часто повышен у пациентов с астмой. Так как интерфероны I и III типов играют ключевую роль в повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям при гриппе, вероятно, их уровень изменяется у людей с астмой. Однако пока нет исследований, которые бы описывали эти изменения.
Грибок Aspergillus fumigatus может вызывать инфекции как у здоровых людей, так и у людей с ослабленным иммунитетом. Даже если он просто колонизирует дыхательные пути астматиков, он увеличивает риск обострений. В тяжелых случаях грибок может проникать в легкие и вызывать инвазивные заболевания. Организм борется с A. fumigatus с помощью интерферонов I и III типов, которые активируют иммунные клетки. Моноциты запускают выработку ИФН-I, которые затем обеспечивают оптимальную передачу сигналов ИФН-λ. ИФН-λ воздействует непосредственно на нейтрофилы, повышая их противогрибковую активность и устраняя инфекцию. Благодаря этим свойствам интерфероны рассматриваются как потенциальное средство для лечения грибковых инфекций, но этот подход требует дальнейших исследований.
Клиническое применение интерферонов I и III типов для лечения астмы
Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) широко применяются для лечения астмы и ХОБЛ, но не всегда эффективны, особенно у пациентов с тяжелыми формами астмы без воспалительных реакций 2 типа. Более того, ИКС подавляют выработку интерферонов, повышая риск респираторных инфекций и пневмонии. В связи с этим ИФН I и III типов могут принести пользу при лечении астмы.
ИФН I и III типов помогают контролировать астму:
- В исследованиях на мышах с аллергическим воспалением дыхательных путей интраназальное введение ИФН-λ1, ИФН-λ2 и ИФН-λ3 снижало эозинофильное воспаление в дыхательных путях и выработку цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13 в легких.
- ИФН-α в сочетании с кортикостероидами был полезен при плохо контролируемой астме, улучшая функцию легких и снижая гиперреактивность дыхательных путей.
- ИФН-β снижает гиперреактивность дыхательных путей в мышиной модели астмы.
- В контексте обострений ИФН-β при появлении симптомов простуды улучшал пиковую скорость выдоха и балл опросника контроля астмы у тяжелых астматиков. В другом исследовании при введении ИФН-β пациентам с астмой, инфицированным RV, наблюдалось лишь незначительное улучшение восстановления утреннего пика скорости выдоха.
ИФН-γ связан с тяжелой, невосприимчивой к стероидам астмой
CD4+ Т-клетки, вырабатывающие ИФН-γ, чаще встречаются в дыхательных путях пациентов с тяжелой астмой. ИФН-γ усиливает выработку белка CXCL10 и снижает уровень белка SLPI, что приводит к гиперреактивности дыхательных путей и снижению чувствительности к стероидам при тяжелой астме.
Вывод
Интерфероны I и III типов играют ключевую роль в защите легких от вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Поскольку инфекции являются основной причиной обострения астмы, понимание роли ИФН может иметь решающее значение для профилактики и лечения обострений.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Insights Into Type I and III Interferons in Asthma and Exacerbations
