Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это хронические воспалительные состояния желудочно-кишечного тракта, включающие язвенный колит и болезнь Крона.
Среди симптомов воспалительных заболеваний кишечника:
- боль и спазмы в животе и области таза;
- хроническая диарея, часто с примесью крови или слизи;
- потеря веса;
- утомляемость;
- снижение аппетита;
- повышение температуры в период обострений.
Наиболее частое осложнение ВЗК – анемия. У некоторых пациентов наблюдаются поражения кожи, суставов и печени.
Центральную роль в патогенезе ВЗК играет кишечный эпителий, формирующий барьер между микробиотой и иммунной системой. При его нарушении активируются иммунные механизмы, приводящие к хроническому воспалению и повреждению тканей. При ВЗК повышаются уровни TNFα и интерферонов (ИФН).
Интерфероны участвуют в развитии воспалительных заболеваний. ИФН-λ – интерферон III типа. Рецепторы к ИФН-λ преимущественно экспрессируются в эпителиальных клетках. ИФН-λ обеспечивает защиту кишечного эпителия от вирусов.
Ученые из Орегонского университета здоровья и науки (США) опубликовали обзор, посвященный роли ИФН-λ в патогенезе ВЗК – его сигнальным путям, защитной функции и условиям, при которых защита может нарушаться.
Сигнальные пути интерферона-лямбда
В период с 2003 по 2013 год в организме человека были открыты четыре подтипа интерферона-λ (ИФН-λ1–4), которые могут выполнять различные функции при язвенном колите и болезни Крона. Интерферон-λ4, в отличие от других подтипов, слабо вырабатывается при вирусных инфекциях и возможно обладает противовоспалительной активностью. Мышиные модели не позволяют полноценно изучить эти различия, поскольку у мышей отсутствует ИФН-λ4, а ИФН-λ1 нефункционален.
Рецептор ИФН-λ состоит из субъединиц IFNLR1 и IL10RB. Связывание интерферона-λ с рецептором активирует тирозинкиназы JAK1 и TYK2, что приводит к образованию транскрипционного комплекса ISGF3 (STAT1, STAT2 и IRF9). ISGF3 стимулирует экспрессию интерферон-стимулированных генов (ISG). На характер экспрессии ISG влияют транскрипционные факторы семейства IRF, которые могут регулировать воспаление. В частности, IRF1 связан с воспалительными заболеваниями кишечника.
Сигнальный каскад JAK/STAT — важный элемент патогенеза ВЗК и терапевтическая мишень. Помимо STAT1 и STAT2, в патогенезе ВЗК участвует STAT3, активируемый как ИФН-λ, так и другими цитокинами, включая IL-6 и IL-22. STAT3 играет разные роли в зависимости от типа клеток: он может поддерживать заживление эпителия или усиливать воспаление в лимфоцитах Th17. В некоторых случаях STAT3 подавляет активность STAT1.
Кроме пути JAK/STAT, ИФН-λ активирует путь MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы) в фибробластах, усиливая синтез коллагенов и способствуя заживлению тканей. Однако при хроническом воспалении этот путь может способствовать фиброзу.
Защитная роль интерферона-лямбда при воспалительных заболеваниях кишечника
Биопсии пациентов с ВЗК показывают повышенную экспрессию как интерферона-λ, так и его рецептора в слизистой оболочке кишечника, без различий между язвенным колитом и болезнью Крона. Однако такие наблюдения не позволяют однозначно определить, играет ли ИФН-λ защитную или повреждающую роль. Разные эффекты могут проявляться в зависимости от анатомического участка: например, в одном исследовании сверхэкспрессия ИФН-λ вызывала гибель клеток Панета в тонком кишечнике, а в другом — ИФН-λ способствовал заживлению слизистой толстой кишки.
В моделях колита у мышей с нокаутом IFNLR воспаление тканей было более выраженным, чем у контрольных мышей. Это указывает на защитную роль ИФН-λ при остром воспалении. ИФН-λ ускорял заживление слизистой оболочки и стимулировал пролиферацию эпителиальных клеток, что сопровождалось увеличением экспрессии ISG USP18, который снижает чувствительность клеток к ответу ИФН-α/β. Другие исследования также подтвердили роль IFNLR в восстановлении слизистой: при отсутствии IFNLR или при двойном нокауте IFNLR/IFNAR усиливалось воспаление, задерживалось заживление, нарушалась пролиферация клеток и уменьшалось количество бокаловидных клеток. Также при нокаутах наблюдалось повышенное привлечение нейтрофилов и макрофагов, особенно при дефиците IFNLR.
Анализ химер костного мозга показал, что ИФН-α/β действует преимущественно через кроветворные клетки, тогда как ИФН-λ — через эпителий толстой кишки. Несколько исследований показывают, что ИФН-λ может также оказывать защитное влияние через кроветворные клетки — например, подавляя продукцию активных форм кислорода нейтрофилами при колите или защищая ткани при воспалении, связанном с реакцией «трансплантат против хозяина».
Некоторые белки сигнального пути ИФН также обладают защитным действием. Белки IRF3 и IRF7 важны для активации ИФН-λ и интерферон-стимулированных генов. Двойной нокаут IRF3/IRF7 приводит к более выраженному воспалению в модели колита, что указывает на защитный эффект ответа ИФН-λ. Рецептор TLR3, который активируется вирусной РНК, может стимулировать ответ ИФН-λ и ИФН-α/β. В одном исследовании экспрессия TLR3 снижалась при болезни Крона, но не при язвенном колите. Стимуляция TLR3 с помощью его агониста поли-I:C защищала ткани от повреждения при колите, однако одновременно усиливала продукцию CXCL10 — провоспалительного хемокина, который повышается при активных ВЗК.
Кроме прямого действия на воспаленные ткани, ИФН-λ может опосредованно защищать кишечник, предотвращая инфицирование патогенами, которые провоцируют или усугубляют ВЗК. Например, норовирусная инфекция у мышей с дефицитом гена аутофагии Atg16L1 увеличивает тяжесть колита, тогда как ИФН-λ подавляет норовирус в эпителиальных клетках, снижая воспаление. ИФН-λ стимулирует экспрессию противовирусных генов, при этом минимально активирует гены, способствующие гибели клеток — то есть ограничивает повреждение эпителия во время воспаления. Помимо противовирусного эффекта, ИФН-λ ограничивает грибковые и протозойные инфекции (Aspergillus fumigatus, Cryptosporidium parvum) и активируется бактериальными продуктами через TLR.
Повреждающая роль интерферона-лямбда при воспалительных заболеваниях кишечника
При болезни Крона и язвенном колите изменяется структура и экспрессия белков эпителиальных контактов. Исследования органоидов показали, что ИФН-λ повышает проницаемость эпителиального барьера, нарушая функции белков E-кадгерина и ZO-1. Это нарушение устранялось ингибитором JAK1. При этом ИФН-γ вызывал еще более выраженное нарушение эпителиального барьера и снижал экспрессию белка SLC26A3, который играет ключевую роль в поддержании целостности эпителиального барьера и защищает от повреждения, вызванного TNFα.
Гибель клеток Панета — ключевых для микробного контроля — связана с развитием болезни Крона. Повышенный уровень ИФН-λ способствует гибели этих клеток и апоптозу эпителия, тогда как дефицит STAT1 частично восстанавливает количество клеток Панета. Экспрессия IRF1, повышенная при ВЗК, усиливает воспалительные и цитотоксические ответы на TNFα.
Гибель клеток Панета, вызванная ИФН-λ, может усиливаться при дефиците аутофагии — например, при мутациях ATG16L1. Чрезмерная гибель эпителиальных клеток нарушает целостность слизистой при ВЗК. Необходимы дополнительные исследования о сочетании ответа интерферонов с сигналами TNFα и аутофагией.
Терапевтический потенциал интерферонов при ВЗК
ПЭГ-ИФН-λ изучался для лечения вирусных инфекций, но не при ВЗК. ИФН-α/β не показал эффективности при ВЗК и плохо переносился. Хотя в моделях язвенного колита ИФН-λ показал защитные эффекты, его клиническое применение потребует учитывать риск повреждения эпителия — например, гибели клеток Панета.
Нейтрализация ИФН-λ может рассматриваться для лечения болезни Крона, но больший интерес сохраняется к подавлению ИФН-γ, хотя клинические испытания терапии анти-ИФН-γ не показали значимых результатов.
Сигнальный путь JAK/STAT — перспективная терапевтическая мишень при ВЗК. Ингибитор JAK1-3 тофацитиниб эффективен при язвенном колите, но не при болезни Крона, тогда как селективный ингибитор JAK1 филготиниб повышает ремиссию при болезни Крона, что подчеркивает важную роль передачи сигналов ИФН в ее патогенезе.
ИФН-λ, другие типы ИФН и ISG могут служить биомаркерами для прогнозирования ответа на терапию анти-TNFα, поскольку низкий уровень ISG до лечения связан с лучшим ответом на терапию. Повышенный, но значительно различающийся между пациентами уровень ИФН-λ в сыворотке при активной болезни Крона указывает на необходимость дальнейших исследований прогностических биомаркеров для определения чувствительности к анти-TNFα.
Вывод
Интерферон-λ играет ключевую роль в защите слизистых оболочек, подавляя патогенные микроорганизмы на поверхности кишечного эпителия без избыточного воспаления. ИФН-λ способствует заживлению тканей толстой кишки через активацию интерферон-стимулированных генов в эпителиальных клетках и регуляцию воспалительных клеток, включая нейтрофилы. Однако при хроническом воспалении ИФН-λ может играть пагубную роль, способствуя гибели клеток Панета в тонком кишечнике при болезни Крона.
ИФН-λ рассматривается как потенциальный биомаркер для прогнозирования ответа на терапию анти-TNFα, а ингибиторы JAK, влияющие на сигналы всех типов интерферонов, остаются перспективным направлением для лечения ВЗК.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Interferon Lambda in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases
