Иммунная система должна одновременно защищать организм от инфекций и не атаковать собственные ткани. Для этого в тимусе формируется центральная иммунологическая толерантность: здесь развивающиеся Т-клетки проверяются на способность распознавать и не атаковать собственные антигены. Клетки, которые могут вызвать аутоиммунную реакцию, уничтожаются или превращаются в регуляторные Т-клетки, подавляющие избыточный иммунный ответ.
Долгое время считалось, что основную роль в этом процессе играют медуллярные тимические эпителиальные клетки — mTEC. Они способны синтезировать тысячи собственных антигенов, в том числе тканеспецифические антигены, которые обычно вырабатываются только в отдельных органах. Важнейший регулятор этого процесса — белок AIRE. Он обеспечивает экспрессию тканеспецифических антигенов в mTEC, благодаря чему Т-клетки знакомятся с антигенами практически всех тканей организма. Отсутствие AIRE нарушает этот процесс и приводит к развитию тяжелых аутоиммунных заболеваний.
Последние исследования показали, что система формирования иммунологической толерантности устроена значительно сложнее. В тимусе присутствует несколько популяций mTEC, которые по своим свойствам напоминают клетки различных органов — кожи, кишечника, дыхательных путей, мышц и других тканей. Эти клетки называются миметическими, поскольку они воспроизводят особенности своих периферических аналогов.
Миметические клетки экспрессируют тканеспецифические антигены независимо от AIRE. Вместо этого их работу определяют транскрипционные факторы, которые отвечают за развитие соответствующего типа клеток. Большинство миметических клеток продолжает формироваться даже при отсутствии AIRE, что указывает на существование независимого механизма формирования иммунологической толерантности.
Миметические клетки защищают организм от аутоиммунных реакций. Если определенный антиген экспрессируется в миметических клетках, иммунная система перестает воспринимать его как чужеродный. Напротив, отсутствие отдельных популяций этих клеток приводит к появлению аутоантител к тканям щитовидной железы, желудка и других органов.
Функции миметических клеток не ограничиваются представлением собственных антигенов. Некоторые из них вырабатывают сигнальные молекулы, которые регулируют иммунные реакции, участвуют в инволюции тимуса и влияют на развитие В-клеток.
Среди таких сигнальных молекул — тимические интерфероны (ИФН). ИФН выполняют двойную функцию: служат собственными антигенами и одновременно регулируют развитие антиген-презентирующих клеток и развитие тимоцитов.
Тимические интерфероны вырабатываются даже без инфекции
Интерфероны I и III типов обычно синтезируются в ответ на инфекцию, что приводит к экспрессии генов, стимулируемых интерфероном (ISG), которые выполняют три ключевые функции:
- формируют антимикробное состояние в инфицированных и соседних клетках, чтобы ограничить распространение патогенов;
- регулируют иммунные ответы для стимулирования презентации антигена и активации врожденных иммунных клеток;
- активируют адаптивную иммунную систему, способствуя эффекторному ответу Т-клеток и формированию иммунологической памяти.
Однако в тимусе ИФН образуются даже в отсутствие инфекции. Эксперименты на мышах показали, что интерфероны ИФН-β и ИФН-λ в нормальных условиях вырабатывают только зрелые mTEC. Продукция ИФН зависит от AIRE и практически не обнаруживается в других клетках тимуса.
Выработка тимических ИФН начинается на ранних этапах развития, достигает максимума примерно через три недели после рождения и затем сохраняется на низком уровне во взрослом возрасте. Этот процесс не зависит от микробиоты, инфекции или активации рецепторов врожденного иммунитета.
Тимические интерфероны необходимы для созревания антиген-презентирующих клеток
ИФН I и III типов регулируют работу клеток тимуса. Они активируют ISG в эпителиальных, В-клетках, дендритных клетках и некоторых макрофагах, однако сила и характер ответа различаются между клеточными популяциями.
Наиболее выраженное влияние тимические ИФН оказывают на антиген-презентирующие клетки. ИФН III типа необходимы для:
- выживания, пролиферации и активации тимических В-клеток;
- созревания дендритных клеток подтипа DC1, тогда как созревание DC2 от них не зависит;
- поддержания численности отдельной популяции макрофагов тимуса.
Тимические интерфероны предотвращают развитие аутоиммунных реакций
ИФН I и III типов в тимусе выполняют двойную функцию: они не только регулируют созревание антиген-презентирующих клеток, но и участвуют в формировании иммунологической толерантности как собственные антигены. Кроме того, они запускают экспрессию ISG, расширяя набор собственных антигенов, с которыми взаимодействуют развивающиеся Т-клетки.
Интерфероны как собственные антигены. Наличие аутоантител к ИФН-I связано с тяжелыми аутоиммунными реакциями. О производстве аутоантител к ИФН-I также сообщалось при состояниях, связанных с нарушением тимического отбора. Кроме того, нейтрализующие аутоантитела к ИФН-I были обнаружены примерно у 4% неинфицированных людей старше 70 лет. Это свидетельствует о том, что потеря тимической функции может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний, связанных с ИФН-I.
Влияние интерферонов на отбор Т-клеток. Эксперименты на мышах показали, что нарушение передачи сигналов ИФН-III снижает образование регуляторных Т-клеток, нарушает удаление потенциально самореактивных Т-клеток и сопровождается развитием аутоиммунных реакций. Это подтверждалось наличием воспалительных инфильтратов и повышенной частотой аутоантител, нацеленных на различные ткани. При этом ИФН I и III типов не влияли на общее количество тимоцитов и на экспрессию функциональных маркеров Т-клеток.
Нарушение передачи сигналов ИФН снижает разнообразие регуляторных Т-клеток. Наиболее выраженные изменения наблюдались при одновременном нарушении сигнализации ИФН I и III типов: нарушался баланс между удалением самореактивных Т-клеток и образованием регуляторных Т-клеток. При отсутствии ИФН-I потенциально самореактивные Т-клетки могут выходить из тимуса на периферию и активироваться в условиях воспаления, запуская аутоиммунную реакцию.
Тимус как место стерильного воспаления
В тимусе постоянно присутствуют активированные антиген-презентирующие клетки, которые воспроизводят особенности воспалительного ответа и представляют Т-клеткам собственные антигены, характерные для воспаления. Это позволяет сформировать толерантность к таким антигенам еще до встречи с ними на периферии. В случае если Т-клетки не полностью толерантны к самоантигенам, связанным с воспалением, иммунные ответы, которые повторяются в течение жизни, могут запускать и усиливать аутоиммунные реакции.
В тимусе в отсутствие инфекции постоянно активны сигнальные пути TLR и цитокины II типа (IL-4, IL-5 и IL-13). Они регулируют созревание антиген-презентирующих клеток, образование регуляторных Т-клеток и удаление самореактивных Т-клеток.
Вывод
Формирование иммунологической толерантности обеспечивают несколько механизмов. Помимо AIRE-зависимой экспрессии тканеспецифических антигенов в тимусе, важную роль играют миметические клетки, которые независимо от AIRE экспрессируют тканеспецифические антигены.
Интерфероны I и III типов, вырабатываемые AIRE-положительными mTEC, необходимы для созревания антиген-презентирующих клеток и формирования репертуара Т-клеток. Нарушение передачи сигналов ИФН снижает число регуляторных Т-клеток и ухудшает удаление самореактивных Т-клеток, что указывает на ключевую роль ИФН в поддержании иммунологической толерантности.
Тимус формирует толерантность не только к тканеспецифическим, но и к самоантигенам, связанным с воспалением. Такая система может предотвращать активацию самореактивных Т-клеток во время инфекций и других воспалительных процессов.
Источник
Thymic interferons: a little goes a long way
