Содержание

Источники интерферона в коже

Интерфероны (ИФН) – сигнальные белки, которые обладают противовирусными и иммуномодулирующими функциями. Интерфероны регулируют воспалительный процесс и активируют адаптивный иммунитет для формирования иммунологической памяти.

Почти все клетки могут продуцировать ИФН I типа. Но тип клеток, которые первыми начнут продуцировать ИФН, зависит от контекста и заболевания. В здоровых клетках кожи интерферон-каппа (ИФН-I) продуцируют кератиноциты. Интерферон-каппа постоянно присутствует в коже на низком уровне. Однако при острых вирусных инфекциях продукция интерферонов I-III типов в коже усиливается, препятствуя репликации вируса. Хронические вирусные инфекции, такие как вирус папилломы, также приводят к устойчивому повышению уровня интерферона в эпидермисе, активируя воспаление.

Различные аутоиммунные и воспалительные кожные заболевания увеличивают выработку ИФН-I в коже. Во время кожной инфекции и воспаления к дермально-эпидермальному соединению привлекаются различные клетки, продуцирующие интерферон. Среди них: плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC), клетки Лангерганса (LC) и моноциты.

Интерферон защищает здоровую кожу от инфекций и УФ-повреждений

Кожа – главный барьер для микробных инфекций. Кератиноциты – наиболее многочисленные клетки кожи – постоянно экспрессируют ИФН-каппа и при инфекции могут быстро активировать передачу сигналов интерферона. ИФН-каппа может запустить ответ интерферона в соседних клетках: фибробластах и ​​дендритных клетках, а также активировать воспалительные реакции в коже.

Интерфероны выполняют защитную и иммуномодулирующую роль в коже. В нормальной коже интерферон защищает от воспаления, вызванного УФ-В-излучением. В исследованиях на мышах интерферон I типа стимулировал восстановление повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым B-излучением и предотвращал немеланомный рак кожи. Детали исследования – в статье «Интерфероны I типа предотвращают вызываемый УФ-излучением рак кожи». Исследование опубликовано в журнале International Journal of Molecular Sciences.

Интерфероны важны для противовирусных реакций кожи. Кератиноциты – активная противовирусная защита кожи, так как во время инфекции они увеличивают выработку интерферонов I, II и III, подавляя размножение вируса. Кожный ответ интерферона на вирусные инфекции выглядит, как поверхностный дерматит.

Интерферон участвует в аутоиммунных кожных заболеваниях

Интерферонопатии

При интерферонопатиях I типа передача сигналов интерферона усилена, так как возникают мутации в генах, которые отвечают за восприятие нуклеиновых кислот. Эти мутации приводят к устойчивому повышению уровня интерферона.

Пациенты с синдромом Айкарди-Гутьера обычно имеют энцефалопатию и поражение кожи, похожее на кожную красную волчанку. Мутации в генах  приводят к накоплению нуклеиновых кислот и усиленной продукции ИФН-I. Увеличение продукции ИФН впоследствии приводит к гиперактивации иммунитета.

У пациентов с мутациями гена TMEM173, который кодирует белок STING – стимулятор генов интерферона, наблюдается волчаночноподобная скуловая сыпь и алопеция на фоне системного легочного фиброза и артрита. Теперь это заболевание называется STING-ассоциированной васкулопатией с началом в младенчестве (SAVI).

Многочисленные исследования показывают, что мутации гена SAMHD1, который участвует в регуляции врожденного иммунного ответа, связаны с язвами во рту, болью в суставах и поражениями кожи, похожими на обморожения.

Все это – наследственные нарушения в передаче сигналов интерферона, которые вызывают волчаночноподобные поражения кожи и указывают на ключевую роль ИФН в кожном воспалении.

Кожная красная волчанка

Кожная красная волчанка (CLE) включает в себя несколько типов кожных воспалений, которые могут быть связаны с системной красной волчанкой (СКВ), но также могут быть самостоятельным заболеванием.

CLE присутствует у большинства пациентов с СКВ и часто запускается или усугубляется ультрафиолетовым светом. Патогенез CLE до конца не ясен, но считается, что повышенный уровень интерферона, особенно ИФН-I, играет центральную роль в развитии поражений CLE. Ответ ИФН-I в периферической крови и коже коррелирует с активностью заболевания.

При CLE в эпидермисе и дерме усиленно экспрессируются стимулированные интерфероном гены. Из изученных интерферонов уровни ИФН-альфа-10 и ИФН-каппа – наиболее повышены в коже при CLE.

При CLE ИФН-I вырабатывается в ответ на кожные триггеры, такие как ультрафиолетовое излучение. Светочувствительные поражения характеризуются повышенной гибелью клеток, воспалительными клеточными инфильтратами и привлечением плазмоцитоидных дендритных клеток. Эти клетки привлекаются хемокинами и другими белками, уровень которых повышается при стимуляции интерфероном. УФ-излучение также стимулирует привлечение pDC. pDC продуцируют белок IL-21, активирующий цитотоксические T-клетки, которые уничтожают кератиноциты.

УФ-излучение усиливает кожный ответ интерферона и усиливает вызванное ИФН воспаление при CLE по сравнению со здоровой кожей. Солнцезащитный крем широкого спектра защищал кожу от воспаления при CLE.

УФ-излучение стимулирует иммунный ответ на собственные нуклеиновые кислоты организма, повышая продукцию ИФН в кератиноцитах. Устойчивая сверхэкспрессия ИФН-каппа способствует гибели кератиноцитов, вызванной УФ-излучением. Блокада передачи сигналов интерферона с помощью барицитиниба подавляет гибель кератиноцитов, вызванную УФ-В-излучением при СКВ.

Интерфероны II и III типов также участвуют в патогенезе CLE. В периферической крови пациентов с CLE уровень ИФН-гамма повышен, при этом ИФН-гамма подавляет рост кератиноцитов. Кроме того, ИФН-гамма повышается при CLE и вырабатывается кератиноцитами в ответ на стимуляцию поли-IC, который используется для имитации вирусной инфекции.

Клиническое исследование показало, что блокада ИФН-гамма снижает показатель экспрессии гена ИФН-гамма в поражениях CLE и снижает уровень провоспалительного цитокина CXCL10 в сыворотке.

Дерматомиозит

Дерматомиозит (ДМ) – хроническое аутоиммунное заболевание, которое сопровождается диффузным воспалением соединительной ткани и поражает мышцы и кожу, а также такие органы как легкие и сердце. Кожные симптомы ДМ значительно снижают качество жизни пациентов. Кожные проявления включают гелиотропную сыпь сине-фиолетового цвета на верхних веках в сочетании с отеком, плоскую красную сыпь на лице и верхней части туловища, а также эритему суставов пальцев, не затрагивающую фаланги пальцев и сопровождающуюся фиолетовыми чешуйчатыми высыпаниями.

В крови пациентов с дерматомиозитом повышен уровень стимулированных интерфероном I типа генов (ISG). Высокий уровень ISG в периферической крови коррелирует с активностью заболевания. В коже при ДМ также повышается уровень ISG.

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена (СШ) – аутоиммунное заболевание, при котором воспаляются экзокринные железы и которое приводит к сухости глаз (сухой кератоконъюнктивит) и сухости во рту (ксеростомия). СШ часто сочетается с системной красной волчанкой. Кожные проявления встречаются у 16-50% пациентов с СШ и могут включать: сухость кожи, воспаление уголков рта с образованием трещин, дерматит век, зуд, кольцевидную эритему и воспаление стенок кровеносных сосудов.

В периферической крови пациентов с СШ повышена экспрессия ISG. Важно отметить, что недавние сообщения о клинических случаях показывают, что гидроксихлорохин, который снижает продукцию ИФН I типа, может быть эффективным средством лечения кожного СШ.

Псориаз

Псориаз – хроническое аутоиммунное заболевание, которое поражает кожу и может поражать ногти и суставы. Клинически кожные поражения характеризуются эритемой, чрезмерным разрастанием эпидермиса и шелушением.

Псориаз связан с нарушением регуляции иммунного ответа в коже. При псориазе активируются T-клетки, которые мигрируют в кожу и выделяют воспалительный цитокин TNFα. TNFα усиливает пролиферацию кератиноцитов, что приводит к избыточному разрастанию эпидермиса.

При рассеянном склерозе или гепатите С лечение интерферонами усугубляет существующие псориатические бляшки или вызывает новые поражения, которые исчезают при прекращении терапии. Кроме того, такие лекарства как имихимод, которые приводят к увеличению продукции ИФН, вызывают псориатическое заболевание кожи.

Однако и системные противомалярийные препараты, такие как гидроксихлорохин, которые подавляют передачу сигналов интерферона, также связаны с обострением псориаза. Это может происходить из-за нарушения регуляции TNFα – ключевого цитокина в патогенезе псориаза.

Для лечения псориаза используют препараты, подавляющие TNFα. Однако у 2-5% пациентов, которые прошли лечение, развиваются псориазоподобные поражения, называемые парадоксальным псориазом. Интересно, что кожа при парадоксальном псориазе характеризуется гиперэкспрессией ИФН I типа, накоплением pDC и не зависит от Т-клеток по сравнению с классическим псориазом.

Стимулированный интерфероном ген DDX58 – важный фактор восприимчивости к псориазу. DDX58 участвует в противовирусных реакциях и кодирует врожденный противовирусный РНК-рецептор RIG-I, который регулирует продукцию интерферонов I и II типов. Уровень RIG-I увеличивается в коже с псориазом и активируется двухцепочечной РНК, которая вызывает выработку воспалительного цитокина IL-23 и запускает псориазоподобное кожное заболевание у мышей. IL-23 – ключевой цитокин при псориазе, поскольку он способствует выживанию и пролиферации Т-хелперов, которые стимулируют размножение кератиноцитов. Блокирование IL-23 приводит к клиническому улучшению псориаза.

Кроме того, ИФН-I усиливает экспрессию рецептора белка IL-22 на кератиноцитах и стимулирует пролиферацию кератиноцитов и разрастание эпидермиса.

В коже с псориатическими поражениями активируются ИФН-альфа и ИФН-бета. Повышенная экспрессия ИФН-альфа/бета у мышей приводит к развитию псориазоподобного заболевания кожи. Имихимод, который активирует pDC и стимулирует продукцию интерферона I типа, также вызывает псориаз у мышей. При этом, если после связывания ИФН с рецептором интерферона сигнализация ИФН не подавляется, вызванное имиквимодом воспаление кожи усугубляется.

ИФН-альфа временно вырабатывается на ранних стадиях развития псориаза, а в псориатических кератиноцитах активируется сигнальный путь ИФН I типа. В отличие от непораженной или нормальной кожи, в псориатических бляшках повышен уровень ИФН-I и связанных с ним ISG. Клиническое исследование моноклонального антитела против ИФН-альфа не смогло показать клиническую пользу у пациентов с хроническими псориатическими бляшками. Это подтверждает гипотезу о том, что ИФН участвуют в инициации псориаза, но не в формировании хронических бляшек.

Красный плоский лишай

Красный плоский лишай (КПЛ) — хроническое воспалительное заболевание кожи, слизистых оболочек и ногтей. Поражения КПЛ представляют собой зудящие фиолетовые полигональные папулы или бляшки. КПЛ – аутоиммунное заболевание, при котором аутореактивные T-киллеры повреждают базальные кератиноциты.

Как и в случае с псориазом, лечение интерфероном-альфа запускает или усугубляет красный плоский лишай. Красный плоский лишай связан с хронической инфекцией гепатита С. Это подтверждает роль противовирусных сигналов в возникновении кожного воспаления. У пациентов с КПЛ уровень интерферон-стимулированных генов выше, чем у здоровых людей. При этом уровень ISG при КПЛ выше у пациентов с гепатитом C, чем у пациентов без гепатита C.

Интерферон-гамма также запускает цитотоксическое воспаление при КПЛ. В периферической крови, а также в поражениях кожи и слизистых оболочек при КПЛ повышается экспрессия ИФН-гамма-стимулированных генов.

Локализованная склеродермия (морфея)

Локализованная склеродермия – воспалительное склерозирующее заболевание, которое поражает кожу и подкожную клетчатку.

Считается, что повреждение сосудов является начальным этапом склероза. Повреждение сосудов способствует привлечению воспалительных клеток и выработке профибротических цитокинов, что приводит к разрушению коллагена. Продуцирующие интерферон плазмоцитоидные дендритные клетки в изобилии располагаются вокруг сосудов и фиброзных пучков пораженной локализованной склеродермией кожи.

Лечение ИФН-бета может вызвать локализованную склеродермию. Кроме того, локализованная склеродермия возникает одновременно с другими заболеваниями, в патологии которых участвует ИФН-I. Среди них: волчанка, синдром Шегрена и очаговая алопеция. В очагах фиброза при локализованной склеродермии повышается уровень белка MXA, который регулируется интерфероном I типа.

Очаговая алопеция

Очаговая алопеция (ОА) – заболевание, при котором иммунная система атакует волосяные фолликулы и которое приводит к потере волос на отдельных участках или на всем теле.

Лечение интерфероном I типа может способствовать возникновению ОА. Повышенные уровни ИФН-гамма в коже, пораженной алопецией, способствуют продукции хемокинов CXCL9 и CXCL10, которые усиливают реакцию Т-клеток на волосяные луковицы, что приводит к повреждению волосяных луковиц и выпадению волос.

Клиническое исследование показало, что подавление передачи сигналов интерферона эффективно для лечения очаговой алопеции, хотя и приносит лишь временный результат.

Витилиго

Витилиго — депигментирующее аутоиммунное заболевание, вызванное разрушением эпидермальных меланоцитов. Поражения витилиго трудно поддаются лечению, и единственной одобренной терапией является крем монобензон, который депигментирует нормальную кожу.

В коже и сыворотке пациентов с витилиго повышена экспрессия ИФН-гамма и хемокинов CXCL9 и CXCL10, продукцию которых стимулирует ИФН-гамма. Эти хемокины привлекают Т-киллеры в кожу, способствуя разрушению меланоцитов. CXCL10 необходим для прогрессирования витилиго и поддержания депигментации. Нейтрализация CXCL10 возвращает коже пигментацию.

Выводы

Интерферон I типа отвечает за противовирусный ответ и защиту кожи от инфекций. Клетки кожи кератиноциты продуцируют ИФН-каппа. Баланс передачи сигналов ИФН необходим для поддержания оптимального здоровья кожи. Хроническое повышение продукции ИФН способствует воспалению кожи при различных заболеваниях.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:


Источник

The Influence of Interferon on Healthy and Diseased Skin