Синдром раздраженного кишечника (СРК) — одно из самых распространенных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, которым страдает до 15% населения. СРК проявляется болями в животе и изменениями в работе кишечника. Современная концепция патогенеза СРК основана на дисфункции оси «мозг-кишечник», в которую вовлечены как центральные (стресс, тревога, депрессия), так и периферические механизмы, включая висцеральную гиперчувствительность и нарушения кишечной моторики.
Механизмы СРК:
- иммунная активация слизистой оболочки;
- повышенная проницаемость эпителия;
- изменения микробиоты;
- изменения метаболизма серотонина (5-HT);
- генетические особенности транспортера обратного захвата серотонина (SERT) и про- и противовоспалительных цитокинов;
- пластичность энтеральной нервной системы.
До 95% серотонина вырабатывается в энтерохромаффинных клетках ЖКТ и регулирует моторику желудочно-кишечного тракта, чувствительность и секрецию через взаимодействие с многочисленными подтипами рецепторов к серотонину. Активность серотонина контролируется обратным захватом через транспортер SERT. Аномалии в метаболизме серотонина и экспрессии SERT связаны с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), целиакией и СРК.
У пациентов с СРК наблюдается увеличение количества 5-HT-положительных клеток толстой кишки и усиленное высвобождение серотонина, что коррелирует с выраженностью болевого синдрома. При этом данные об уровне экспрессии SERT противоречивы: чаще сообщается о снижении, хотя у части пациентов его уровень остается неизменным. Установлена связь между снижением экспрессии SERT и признаками хронического воспаления низкой степени — в частности, увеличением количества внутриэпителиальных лимфоцитов в двенадцатиперстной кишке у пациентов с СРК диарейной формы. Это позволяет предположить участие воспалительных цитокинов, включая TNF-α и интерферон-γ (ИФН-γ), в подавлении активности SERT и усилении действия серотонина на ткани.
ИФН-γ вырабатывается преимущественно Th1-клетками и влияет на барьерные функции кишечного эпителия и метаболизм серотонина. ИФН-γ нарушает целостность эпителиального барьера, повышая проницаемость кишечника за счет разрушения межклеточных контактов. В модельных экспериментах ИФН-γ увеличивал проницаемость эпителия и снижал экспрессию SERT, усиливая доступность серотонина. Эти эффекты усугублялись в присутствии TNF-α.
Ученые из Болонского университета (Италия) исследовали экспрессию и высвобождение ИФН-γ из слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК и его влияние на экспрессию гена SERT.
При синдроме раздраженного кишечника интерферон-γ снижает экспрессию SERT, усиливая доступность серотонина
У пациентов с синдромом раздраженного кишечника экспрессия гена и белка ИФН-γ в слизистой оболочке толстой кишки значительно выше, чем у здоровых людей. У пациентов с СРК диарейной формы повышена экспрессия маркеров, указывающих на активацию Th1-клеток. Слизистая оболочка кишечника продуцирует растворимые медиаторы, которые снижают экспрессию гена SERT в эпителиальных клетках. ИФН-γ играет ключевую роль в подавлении SERT. Это подтверждает восстановление экспрессии SERT после блокировки гена рецептора ИФН-γ.
Полученные данные согласуются с ранее опубликованными результатами, демонстрирующими повышенный уровень ИФН-γ в сыворотке и кале у пациентов с СРК. Экспрессия гена ИФН-γ увеличена в 4,7 раза, что сопровождается ростом синтеза и высвобождения белка ИФН-γ в слизистой оболочке.
Почему при синдроме раздраженного кишечника повышен уровень интерферона-γ
Причины усиленной экспрессии ИФН-γ в слизистой оболочке остаются неясными. Ключевую роль может играть иммунная активация под влиянием микробиоты и стрессовых факторов. Кроме того, повышенная экспрессия гена TNFSF15, связанного с болезнью Крона, также связана с СРК. Продукт этого гена, белок TL1A (член суперсемейства TNF-α), активирует Th17-клетки, стимулируя увеличение продукции ИФН-γ.
Повышенный уровень ИФН-γ в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с СРК подтверждает участие иммунной системы в патогенезе заболевания. ИФН-γ может активировать тучные клетки, способствуя высвобождению их медиаторов гистамина и триптазы — и спонтанному высвобождению серотонина. Эти наблюдения поддерживают интерес к противовоспалительной терапии СРК: в ряде клинических исследований стабилизаторы тучных клеток кромогликат натрия и кетотифен показали положительный эффект.
Уровни SERT и серотонина не коррелируют с формой СРК
Снижение экспрессии транспортера серотонина ведет к повышению доступности серотонина в тканях. Это согласуется с наблюдаемыми при СРК повышенными уровнями серотонина в слизистой оболочке кишечника. Избыток серотонина влияет на моторику через рецепторы 5-HT4 и на висцеральную чувствительность через 5-HT3, что связано с усилением болевого синдрома. Однако уровни SERT и 5-HT не коррелируют с типом кишечной моторики — у пациентов могут возникать как диарея, так и запор.
У мышей без SERT наблюдается чередование диареи и запора, а также повышенная моторика. Модуляторы рецепторов 5-HT могут быть эффективными для снижения симптомов СРК: антагонисты 5-HT3 при диарейной форме и агонисты 5-HT4 при запоре.
Снижение SERT и воспаление
Снижение экспрессии SERT и повышение уровня 5-HT может также способствовать активации иммунной системы, усиливая воспаление слизистой оболочки и стимулируя тучные клетки через рецепторы 5-HT1A. У мышей без SERT наблюдаются усиленные воспалительные реакции в толстой кишке, а блокада рецепторов 5-HT3 снижает тяжесть экспериментального колита у крыс.
Вывод
Повышенный уровень ИФН-γ может подавлять экспрессию SERT в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с СРК, усиливая доступность серотонина и способствуя нарушению регуляции моторной и иммунной активности кишечника. Поэтому путь ИФН-γ можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень для лечения синдрома раздраженного кишечника.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
