Синдром Айкарди-Гутьера (АГС) — редкое и тяжелое заболевание, которое проявляется у детей и связано с аномальной иммунной активацией и избыточной выработкой интерферона-альфа (ИФН-α). АГС приводит к повреждению мозга, вызванному кальцификацией сосудов и воспалением, что сопровождается серьезными неврологическими нарушениями.
АГС вызывают мутации в определенных генах, большинство из которых связано с нарушениями обработки противовирусных внутриклеточных нуклеиновых кислот. Это приводит к избыточной активации иммунного ответа, особенно – к повышению уровня ИФН-α, который играет ключевую роль в АГС, способствуя повреждению нейронов.
Одним из важных вопросов является источник и мишень нейротоксического ИФН-α в организме. Интерферон-альфа может активировать различные гены в клетках через рецепторы IFNAR, но насколько эта активация вредна для разных типов клеток, зависит от их особенностей, а также от источника интерферона.
Ученые Сиднейского университета (Австралия) обнаружили, что основным источником нейротоксичного ИФН-α при АГС является центральная нервная система (ЦНС), а мишенью ИФН-α – мелкие сосуды мозга. Передача сигналов ИФН-α в эндотелии сосудов мозга вызывает воспаление и повреждение нейронов при АГС.
Центральная нервная система – основной источник повышенного уровня ИФН-α при синдроме Айкарди-Гутьера
Чтобы понять, где именно при АГС происходит аномальное производство ИФН-α, ученые сначала измерили его концентрации в крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) у здоровых людей и пациентов с рассеянным склерозом (РС) – еще одним нейровоспалительным заболеванием. В обеих группах уровни ИФН-α в крови и СМЖ были очень низкими, не превышая 2 фг/мл.
Далее ученые сравнили уровни ИФН-α у здоровых людей и пациентов с АГС. В отличие от пациентов с РС, при АГС концентрации ИФН-α в СМЖ оказались значительно выше, чем в крови, и примерно в 300 раз превышали показатели у здоровых людей.
Затем ученые сравнили эти результаты с данными пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) — аутоиммунным заболеванием, также связанным с повышенными уровнями ИФН-α. Уровни ИФН-α в крови у пациентов с АГС и СКВ были схожими, но в СМЖ у пациентов с АГС уровни ИФН-α были значительно выше.
Эти результаты показывают, что при синдроме Айкарди-Гутьера основной источник нейротоксического ИФН-α находится в центральной нервной системе, что отличает АГС от других состояний с повышенной продукцией интерферона.
Повышенный уровень ИФН-α в мозге вызывает повреждение нейронов при синдроме Айкарди-Гутьера
Чтобы проверить, действительно ли ИФН-α вызывает нейротоксичность при АГС, ученые провели исследование на мышах с повышенным уровнем ИФН-α в ЦНС. Ученые сравнили изменения в мозге этих мышей с патологиями, наблюдаемыми у людей с АГС.
Исследование показало, что основной источник ИФН-α при АГС – астроциты – клетки, поддерживающие и защищающие нейроны.
У мышей с повышенным уровнем ИФН-α в ЦНС наблюдались высокие уровни ИФН-α в спинномозговой жидкости, но не в крови – так же, как и у людей с АГС. Эти мыши страдали от серьезных проблем с мозгом с раннего возраста, включая внутримозговую кальцификацию, что также характерно для людей с АГС. Кроме кальцификации, у мышей наблюдались аномалии микрососудов, активация глиальных клеток и гибель нейронов.
Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга – самые чувствительные к ИФН-α
В клетках мозга мышей с повышенным уровнем ИФН-α в ЦНС активность генов, связанных с ответом ИФН, была значительно выше, чем в клетках здоровых мышей. Наибольший уровень рецептора IFNAR, отвечающего за передачу сигналов ИФН-α, был в клетках микрососудов мозга, особенно – в эндотелиальных клетках. Эти клетки выстилают кровеносные сосуды и играют ключевую роль в барьерной функции сосудов.
Микроглия (клетки иммунной системы мозга) и перициты (клетки сосудистой стенки) также показали высокую активность генов, связанных с ИФН-α, но менее значимую, чем эндотелиальные клетки.
Эти факты говорят о том, что эндотелиальные клетки и микроглия сильно реагируют на хронически повышенный уровень ИФН-α, что значительно влияет на их функции. Именно эндотелиальные клетки микрососудов мозга могут отвечать за нейротоксический эффект ИФН-α при АГС.
Хроническая активация ответа ИФН-α в эндотелиальных клетках мозга вызывает повреждение микрососудов
У мышей с повышенным уровнем ИФН-α в ЦНС значительно повышалась активность генов, связанных с функцией эндотелиальных клеток. Активировались гены:
- молекул клеточной адгезии (Vcam1);
- стимулированные интерфероном;
- участвующие в привлечении иммунных клеток (Cxcl10);
- участвующие в презентации антигенов (H2-K1).
Эти генетические изменения предшествовали развитию тяжелого заболевания микрососудов, при котором повышались активность молекул клеточной адгезии и инфильтрация лимфоцитов, развивались аневризмы мелких сосудов и разрушался гематоэнцефалический барьер, который защищает мозг от проникновения вредных веществ из крови.
Эти результаты показывают, что ИФН-α вызывает изменения в активности генов задолго до того, как развивается явное заболевание мелких сосудов мозга.
Заболевание микрососудов у мышей имеет много общих черт с аналогичным заболеванием у людей с синдромом Айкарди-Гутьера, включая инфильтрацию Т-клеток, кальцификацию сосудов, изменения в диаметре сосудов и образование аневризм.
Заболевание микрососудов мозга при АГС вызвано ИФН-α из ЦНС, а не из периферической крови
Исследование на пациентах с синдромом Айкарди-Гутьера показало, что чем выше уровень ИФН-α в спинномозговой жидкости, тем раньше появляются симптомы.
Хотя при АГС уровень ИФН-α в ЦНС был значительно повышен, высокие концентрации ИФН-α также наблюдались в крови – как и при системной красной волчанке. Однако уровень ИФН-α в крови не был связан с развитием микрососудистого заболевания.
Удаление гена Ifnar1 в эндотелиальных клетках предотвращает микрососудистое заболевание при хронической активации ответа интерферона
Ученые создали мышей без гена Ifnar1 в эндотелиальных клетках. Эти мыши были почти не подвержены сосудистым заболеваниям головного мозга. У мышей снижались уровень воспалительных маркеров и инфильтрация лейкоцитов. Структура капилляров была нормальной, без микроаневризм, а гематоэнцефалический барьер сохранял свою функцию.
Вывод
Повышенный уровень ИФН-α при синдроме Айкарди-Гутьера играет ключевую роль в повреждении нейронов. Источник нейротоксичного ИФН-α находится в центральной нервной системе, а не в крови. Именно ИФН-α в ЦНС вызывает активацию эндотелиальных клеток и повреждение микрососудов мозга.
Удаление гена Ifnar1 в эндотелиальных клетках предотвращает повреждение микрососудов, сохраняя целостность гематоэнцефалического барьера. Воздействие на ответ интерферона в эндотелиальных клетках может предотвратить повреждение микрососудов и противостоять разрушительному действию ИФН-α в мозге при синдроме Айкарди-Гутьера и других церебральных интерферонопатиях.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
