Кишечник — главный участок контакта иммунной системы с внешней средой. Здесь иммунитет постоянно сталкивается с огромным количеством пищевых и микробных антигенов и должен одновременно защищать организм и избегать избыточных реакций. Способность подавлять ответ на безвредные антигены предотвращает повреждение тканей и поддерживает нормальное всасывание питательных веществ. Когда эти механизмы нарушаются, развивается патологическая реакция на пероральные антигены — пищевая аллергия.
Постоянное антигенное воздействие привело к формированию в кишечнике иммунных структур и регуляторных путей, поддерживающих толерантность. Ключевую роль в формировании иммунорегуляторных ответов играют эпителиальные и дендритные клетки желудочно-кишечного тракта. Локальные дендритные клетки, вырабатывая TGF-β и ретиноевую кислоту, способствуют дифференцировке регуляторных Т-клеток, специфичных к пищевым антигенам. Эти клетки подавляют неадекватные иммунные реакции на компоненты пищи и микробиоту. Однако сигналы, которые формируют и поддерживают эту толерогенную среду, до сих пор изучены не полностью.
Ретроэлементы могут участвовать в регуляции иммунных процессов
Существенную часть генома млекопитающих составляют эндогенные ретроэлементы: у человека около 42%, у мышей — около 37%. К ним относятся эндогенные ретровирусы, оставшиеся от древних вирусных инфекций, а также элементы LINE-1. Многие из них остаются активными: они образуют РНК, которая в отдельных случаях снова превращается в ДНК. Эти молекулы могут распознаваться врожденной иммунной системой как вирусоподобные сигналы и запускать противовирусные реакции, включая продукцию интерферонов I типа (ИФН-I).
Эндогенные ретроэлементы могут участвовать в регуляции иммунных процессов. Они участвуют в развитии рака, инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Экспрессия ретроэлементов в клетках кожи определяет, насколько легко ткань запускает иммунный ответ через сигналы ИФН-I. Действует ли аналогичный механизм в других барьерных тканях, включая кишечник, и вносит ли он вклад в поддержание его гомеостаза — этот вопрос остается открытым.
Интерфероны и ретроэлементы
Интерфероны I типа участвуют в формировании регуляторных Т-клеток, поддерживающих пищевую толерантность. Это позволяет предположить, что одним из источников тонических сигналов ИФН-I в кишечнике может быть активность эндогенных ретроэлементов.
Американские ученые из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний предположили, что в кишечнике эндогенные ретроэлементы могут выступать важными регуляторами иммунных реакций, обеспечивая формирование и поддержание пищевой толерантности.
Экспрессия ретроэлементов задает порог активации тканей и поддерживает гомеостаз кишечника
Предыдущие исследования показали, что у человека экспрессия ретроэлементов строго зависит от типа клеток. Настоящее исследование дополняет эти данные, показывая, что в кишечнике экспрессия ретроэлементов различается не только между клетками, но и между анатомическими отделами. В частности, базальные уровни экспрессии ретроэлементов заметно выше в тонкой кишке — особенно в двенадцатиперстной — по сравнению с толстой. Это указывает на существование локальных, зависящих от среды механизмов регуляции и может отражать функциональные различия между отделами кишечника, включая ведущую роль тонкой кишки в усвоении питательных веществ.
Важно, что в тонкой кишке базальная экспрессия ретроэлементов практически не зависит от внешних факторов — питания, микробных сигналов и состава микробиоты. В эксперименте на мышах ингибирование синтеза ретроэлементной кДНК было связано с нарушением пищевой толерантности и не зависело от микробиоты.
Эти наблюдения поддерживают гипотезу, согласно которой постоянная, клеточно- и тканеспецифическая экспрессия ретроэлементов задает порог активации тканей и поддерживает их нормальное функционирование.
Для формирования пищевой толерантности необходим путь cGAS/STING
Сигнальный путь cGAS/STING в эпителиальных клетках кишечника необходим для формирования толерантного ответа на пищевые антигены. Известно, что этот путь выполняет разные функции в кишечнике — от противовирусной защиты до участия в заболеваниях кишечника и колоректальном раке. В коже cGAS/STING реагирует на ретроэлементы и тем самым регулирует иммунный ответ на микробиоту. В кишечнике, напротив, микробиота не влияет на экспрессию ретроэлементов эпителиальными клетками. Это различие, вероятно, связано с гораздо большей микробной нагрузкой в кишечнике и необходимостью жестко ограничивать избыточную активность микробиоты. Пока остается неясным, одинаково ли важен сигнальный путь ретроэлементы-cGAS/STING во всех типах эпителиальных клеток. Тем не менее полученные данные указывают, что врожденное распознавание ретроэлементов может быть связано с широким спектром гомеостатических и патологических процессов, особенно при нарушении эпителиальных реакций.
Эксперименты показали, что ингибирование STING при воздействии пищевого антигена устраняло толерантность так же эффективно, как подавление обратной транскрипции ретроэлементов. Блокада сигналов ИФН-I, но не ИФН-III, воспроизводила этот эффект.
Таким образом, распознавание ретроэлементной кДНК эпителиальными клетками кишечника через путь cGAS/STING и последующая сигнализация ИФН-I контролируют поддержание толерантности к пищевым антигенам.
Ретроэлементы важны для формирования регуляторных T-клеток, специфичных к пищевым антигенам
В кишечнике эффекты ИФН-I сильно зависят от контекста и могут приводить как к формированию толерантности, так и к воспалению. Так, ИФН-I регулируют продукцию IL-10 регуляторными Т-клетками при колоректальном раке, тогда как высокие уровни ИФН-I при вирусных инфекциях могут, наоборот, мешать развитию толерантности к пищевым антигенам. Временное ослабление регуляторных механизмов является важным условием для запуска адаптивного иммунного ответа при необходимости. Соответственно, нарушения формирования или функции регуляторных Т-клеток часто наблюдаются при инфекциях и воспалительных процессах. Пока остается открытым вопрос, в какой мере нормальная и аномальная экспрессия ретроэлементов влияет на такое разнообразие исходов.
Эксперимент на мышах показал, что подавление обратной транскрипции ретроэлементов существенно снижает формирование регуляторных T-клеток, специфичных к пищевым антигенам. Эти результаты показывают, что обратная транскрипция ретроэлементов является ключевым механизмом, регулирующим формирование пищевой антиген-специфической иммунологической толерантности.
Вывод
За последние десятилетия частота пищевой аллергии резко возросла — примерно на 70% среди детей в США с 1999 по 2021 год. Аналогичные тенденции отмечены в Европе и Австралии, где за десятилетие удваивается число госпитализаций из-за пищевых аллергических реакций. На этом фоне особенно важно понять ключевые механизмы, лежащие в основе развития пищевой аллергии.
В будущем необходимо оценить, как предконтактная профилактика или изменение врожденной чувствительности к ретроэлементам может влиять на риск аллергических реакций. Это особенно актуально для людей с предрасположенностью к целиакии или риском аллергических реакций, связанных с Th2, и может пролить свет на роль обратной транскрипции ретроэлементов в патогенезе пищевой аллергии.
Эндогенные ретроэлементы являются ключевыми регуляторами и союзниками в поддержании иммунологической толерантности в кишечнике. Тот факт, что элементы генома, ранее считавшиеся лишь геномными паразитами, участвуют в поддержании одной из ключевых физиологических функций, усиливает представление о тесной связи ретроэлементов с физиологией организма. Это открывает новое направление исследований, важное для понимания механизмов работы тканей и того, как нарушение этих механизмов может приводить к развитию заболеваний.
Источник
Endogenous retroelements promote tolerance to dietary antigens
