Метаболизм холестерина тесно связан с работой иммунной системы. В иммунных клетках обмен холестерина обеспечивает образование множества биологически активных веществ — предшественников холестерина, оксистеролов, изопреноидов и других соединений, которые влияют на иммунный ответ.
Каждый тип иммунных клеток поддерживает собственную систему обмена холестерина, включающую его синтез, поступление, выведение и превращение в другие молекулы.
Иммунные клетки получают холестерин двумя путями: синтезируют его самостоятельно или захватывают из крови. Если холестерина становится слишком много, клетки либо выводят его наружу с помощью транспортеров, либо переводят в форму липидных капель для хранения. Часть холестерина превращается в производные молекулы, включая оксистеролы и сульфат холестерина, которые участвуют в регуляции иммунных процессов.
Баланс между накоплением и выведением холестерина поддерживают две взаимосвязанные регуляторные системы. Одна из них активирует синтез и захват холестерина, а другая, наоборот, усиливает его удаление из клетки.
Метаболиты холестерина регулируют свойства клеточных мембран и работу иммунных клеток
Холестерин и его метаболиты определяют физические и химические свойства клеточных мембран, от которых зависит работа иммунных клеток. Холестерин уплотняет липидный бислой, регулирует кривизну мембран, поддерживает передачу сигналов и презентацию антигенов, перемещение веществ внутри клетки и процесс поглощения ею веществ.
Целостность мембран регулируется метаболитами холестерина. Предшественник холестерина 7-дегидрохолестерин (7-DHC) защищает мембраны от окислительного повреждения и может повышать устойчивость клеток к ферроптозу. Напротив, оксистеролы нарушают упорядоченность мембран, изменяя их структуру. Избыток холестерина повреждает мембраны лизосом и митохондрий, что активирует воспалительные сигнальные пути.
Метаболиты холестерина регулируют сигнальные пути иммунных клеток
Метаболиты холестерина не только определяют свойства клеточных мембран, но и могут непосредственно выступать в роли белковых лигандов, регулируя метаболические и сигнальные пути иммунных клеток. Холестерин и его производные влияют на активность белков, регулирующих работу генов, которые отвечают за обмен холестерина — управляют его синтезом, поглощением и выведением.
Кроме того, метаболиты и предшественники холестерина служат лигандами для клеточных рецепторов. Так, рецептор GPR183, который присутствует на многих иммунных клетках, распознает оксистерол и направляет миграцию иммунных клеток по градиенту его концентрации. А предшественник холестерина десмостерол активирует ядерный белок RORγt, который регулирует дифференцировку клеток Th17.
Метаболизм холестерина представляет собой важный механизм контроля врожденного и адаптивного иммунитета:
- Холестерин регулирует формирование иммунологических синапсов, а также ключевые сигнальные и метаболические пути, необходимые для иммунитета Т-клеток.
- В активированных макрофагах сниженный биосинтез холестерина снижает уровень холестерина и высвобождает STING для стимулирования сигнализации интерферона I типа.
- Белки, связанные с метаболизмом холестерина, также обладают иммунорегуляторными функциями через механизмы, независимые от холестерина.
- При активации Т- и В-клеток усиливается синтез и накопление холестерина, необходимого для их пролиферации, выработки антител и цитотоксической активности. Напротив, оксистеролы снижают содержание холестерина в клетках, ограничивая иммунный ответ.
- В печени активность NKT-клеток зависит от локальной концентрации холестерина. При ожирении избыток холестерина в печени ухудшает пролиферацию и цитотоксичность NKT-клеток, вероятно, из-за увеличения перекисного окисления липидов.
Метаболизм холестерина регулирует врожденный иммунный ответ
Метаболизм холестерина определяет функции миелоидных клеток — макрофагов, дендритных клеток, моноцитов и нейтрофилов. Накопление холестерина, как правило, усиливает воспалительные реакции, тогда как его выведение способствует восстановлению тканей и ограничивает воспаление. Важную роль в этих процессах играют оксистеролы, которые регулируют активность сигнальных путей, поляризацию клеток и их миграцию.
Нарушение обмена холестерина влияет на развитие воспалительных и опухолевых заболеваний. Избыток холестерина усиливает воспаление, образование пенистых клеток и нейтрофильных внеклеточных ловушек, тогда как восстановление его выведения улучшает функции макрофагов и дендритных клеток.
Питание и возраст влияют на иммунитет через метаболизм холестерина
Диета с высоким содержанием холестерина и старение существенно изменяют метаболизм холестерина в иммунных клетках. Избыток холестерина повышает уровень оксистеролов, что впоследствии способствует патологической пролиферации сосудов, усиливает хроническое воспаление, нарушает функции Т- и В-клеток, способствует активации макрофагов и дендритных клеток, а также может ускорять прогрессирование жировой болезни печени и метастазирование опухолей.
С возрастом холестерин накапливается в иммунных клетках, что сопровождается снижением их функциональной активности и нарушением иммунного ответа. Также на обмен холестерина могут влиять половые гормоны и генетические особенности.
Нарушения метаболизма холестерина связаны с развитием заболеваний
При многих заболеваниях метаболизм холестерина нарушается, что приводит к чрезмерной или, наоборот, недостаточной активности иммунных клеток.
Нарушения метаболизма холестерина играют важную роль в развитии рака, атеросклероза, аутоиммунных и инфекционных заболеваний:
- Перераспределение холестерина и накопление оксистеролов в микроокружении опухоли подавляют противоопухолевый иммунитет. Опухолевые клетки активно синтезируют и поглощают холестерин, что способствует их быстрому размножению. Оксистеролы снижают содержание холестерина в лимфоцитах, подавляют цитотоксичность и миграцию CD8 Т-клеток, усиливают иммуносупрессивные свойства макрофагов и привлекают нейтрофилы, способствующие росту опухоли. Кроме того, опухолевые клетки используют белок PCSK9, регулирующий обмен холестерина, для снижения презентации антигенов и ослабления Т-клеточного иммунного ответа.
- При атеросклерозе избыток холестерина усиливает воспаление и образование пенистых клеток, способствующие образованию бляшек. Гиперхолестеринемия снижает количество и активность Treg-клеток, ослабляя контроль над хроническим воспалением. С другой стороны, десмостерол частично ограничивает этот процесс, подавляя экспрессию провоспалительных генов.
- При аутоиммунных заболеваниях нарушения обмена холестерина поддерживают хроническое воспаление. Хроническое воспаление нарушает обмен холестерина, а его избыток, в свою очередь, активирует иммунные клетки, усиливает выработку аутоантител и поддерживает воспалительный процесс. Кроме того, повышенный уровень холестерина связан с истощением Treg-клеток, которые ограничивают аутоиммунное воспаление.
- При инфекциях оксистерол 25-HC — продукт гена Ch25h, стимулируемого интерфероном, — одновременно ограничивает проникновение патогенов и предотвращает чрезмерную воспалительную реакцию.
Вывод
Воздействие на метаболизм холестерина может стать перспективной стратегией лечения рака и воспалительных заболеваний. Наиболее изученные подходы — применение статинов, ингибиторов ACAT1 и PCSK9, а также препаратов, регулирующих сигнальный путь LXR, который поддерживает баланс холестерина в клетке.
Источник
Cholesterol metabolism in immune cells: From mechanisms to therapeutic opportunities
