Воспаление важно для заживления, но чрезмерное воспаление может усилить повреждение тканей и привести к нарушению тканевых функций. Так происходит при инфаркте миокарда (ИМ). Когда сердечная ткань повреждается, активируется воспалительный процесс, который усугубляет разрушение тканей и может привести к сердечной недостаточности.
Раньше считалось, что за воспаление и повреждение тканей при ИМ отвечают миелоидные клетки, которые реагируют на сигналы умирающих клеток. Однако недавно стало ясно, что в этот процесс вовлечены и неиммунные клетки, которые запускают воспалительный ответ через путь CGAS-STING и интерферон I типа.
Путь CGAS-STING – это механизм врожденного иммунного ответа, с помощью которого клетки распознают наличие вирусной или поврежденной клеточной ДНК в цитоплазме. При обнаружении такой ДНК активируется фермент CGAS, что приводит к синтезу молекулы cGAMP. Эта молекула связывается с рецептором STING (стимулятор генов интерферона), который активирует защитные иммунные реакции, включая выработку интерферонов I типа (ИФН).
Эта цепочка реакций приводит к активации множества интерферон-стимулированных генов (ISG), которые усиливают воспаление в сердце. Так как экспрессия ISG может происходить в любом типе клеток, общее название для клеток, экспрессирующих ISG – интерферон-индуцированные клетки (IFNIC).
Предыдущие исследования показали, что подавление ответа ИФН при инфаркте миокарда может защитить сердце от дальнейших повреждений. Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) предположили, что при инфаркте миокарда в сердце активируется группа клеток, продуцирующих интерферон. Сигналы ИФН достигают окружающих клеток, способствуя образованию колонии клеток IFNIC и вызывая воспаление.
Инфаркт миокарда вызывает ответ интерферона в пограничной зоне между здоровой и поврежденной сердечной тканью
Ученые проанализировали сердечную ткань мышей и людей после инфаркта миокарда. Они обнаружили, что гены ISG были активированы в колониях клеток IFNIC в пограничной зоне между здоровой и поврежденной тканью сердца. Колонии IFNIC присутствовали у обычных мышей, но отсутствовали у мышей с мутациями, нарушающими ответ интерферона. Колонии IFNIC появляются уже на первый день после ИМ и могут сохраняться до 28 дней.
Как и у мышей, у людей также были обнаружены колонии клеток IFNIC в пограничной зоне. Это подтверждала экспрессия генов MX1 и IFIT1. В здоровых тканях колони IFNIC отсутствовали. Это означает, что инфаркт миокарда вызывает ответ интерферона в пограничной зоне, о котором не было известно раньше.
Основные источники интерферона в колониях IFNIC – кардиомиоциты
Ученые создали мышей без гена Irf3 в разных типах клеток, включая кардиомиоциты, фибробласты, макрофаги, нейтрофилы и эндотелиальные клетки. Ген Irf3 отвечает за активацию сигнального пути, который запускает выработку интерферонов I типа в ответ на вирусные инфекции или повреждение клеток.
Удаление гена Irf3 только в кардиомиоцитах нарушало формирование колоний IFNIC в пограничной зоне, в то время как другие клетки не оказали значительного влияния на этот процесс. Эти результаты означают, что кардиомиоциты – основные инициаторы ответа интерферона I типа. 80% экспрессии ИФН I типа происходит в кардиомиоцитах вблизи зоны повреждения. Однако даже у мышей с удаленным Irf3 колонии IFNIC полностью не исчезли, что говорит о роли других клеток в этом процессе – фибробластов пограничной зоны.
Причина образования колоний IFNIC – разрыв ядра кардиомиоцитов в пограничной зоне
После инфаркта миокарда кардиомиоциты в зоне между здоровой и поврежденной тканью подвергаются механической деформации. Деформация может вызвать разрывы ядерных оболочек и привести к тому, что ДНК окажется в цитоплазме, где ее распознает фермент CGAS. Этот процесс запускает цепочку реакций, включая активацию белка IRF3 и выработку интерферона I типа. ИФН, в свою очередь, стимулирует соседние клетки, что приводит к образованию колоний клеток IFNIC. Эксперимент на мышах показал, что механическое воздействие (прокол сердца иглой) также вызывает образование колоний IFNIC.
Вывод
Инфаркт миокарда вызывает повреждения в сердце, которые могут привести к разрыву желудочка и смерти. Подавление ответа интерферона I типа может снизить риск разрывов, тогда как его активация, напротив, делает сердце более уязвимым.
В эксперименте на мышах, перенесших ИМ, непосредственно вблизи мест разрыва наблюдались колонии клеток IFNIC, активирующие ответ ИФН. Эти колонии содержали макрофаги и фибробласты, которые отвечают за восстановление тканей. Однако интерферон I типа препятствовал активации фибробластов, снижая их способность восстанавливать сердечную ткань. В результате риск разрыва увеличивался.
Разработка новых методов лечения, направленных на подавление ответа ИФН в кардиомиоцитах и фибробластах пограничной зоны при инфаркте миокарда, может уменьшить риск разрыва сердечной ткани, не вызывая при этом широкой иммуносупрессии.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Spatially clustered type I interferon responses at injury borderzones
