Хроническое слабое воспаление является связующим звеном между ожирением и метаболическим синдромом — комплексом нарушений, включающим инсулинорезистентность, непереносимость глюкозы и диабет 2 типа. Подавление воспаления жировой ткани у мышей и людей улучшает обмен веществ и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, невропатии и рака.
Ключевую роль в контроле иммунного ответа играют регуляторные Т-клетки Foxp3+CD4+ (Treg). В висцеральной жировой ткани есть особая группа таких клеток. Они отличаются от Treg в лимфоидных органах по активности генов, зависят от факторов роста и влияют на воспаление как в самой жировой ткани, так и в организме в целом.
У мышей Treg-клетки, находящиеся в эпидидимальных участках висцеральной жировой ткани (eVAT), уменьшают воспаление в этой ткани и во всём организме. Благодаря этому Treg-клетки помогают сохранять нормальный обмен веществ, влияя на соседние иммунные клетки, зрелые адипоциты и их предшественники.
Еще один способ снизить воспаление в жировой ткани — заставить организм активнее расходовать энергию и лучше использовать глюкозу. Подкожная жировая ткань (SAT), а особенно бурая жировая ткань (BAT), умеют вырабатывать тепло. У новорожденных бурой жировой ткани много, у взрослых — меньше, и она работает слабее.
Воспаление подавляет термогенез
Сигнальные молекулы, выделяемые бурыми адипоцитами (BA), могут напрямую стимулировать симпатическую иннервацию нейронов. Воспаление — в частности, активность макрофагов — может мешать этому процессу. Макрофаги могут захватывать и разрушать норадреналин — нейромедиатор, через который нервная система активирует термогенез. γδ Т-клетки, напротив, стимулируют симпатическую иннервацию через сигнальную молекулу IL-17F, которая связывается с рецептором C на адипоцитах, стимулируя продукцию трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1).
У молодых мышей в бурой жировой ткани содержатся Treg-клетки. Их истощение снижает термогенез бурой жировой ткани — ослабляет активацию термогенных генов и повышенное потребление кислорода в BAT после воздействия холода. Однако свойства BAT-Treg и механизмы, связывающие их с термогенезом, были изучены недостаточно.
Как влияют на термогенез Treg бурой жировой ткани
Ученые из Гарвардской медицинской школы и Онкологического центра Дана-Фарбер (США) исследовали состав и функции Treg-клеток бурой жировой ткани в состоянии покоя и при воздействии холода, сравнив их с Treg из SAT и eVAT. Ученые обнаружили, что BAT-Treg — это разнородная группа клеток, которая обеспечивает термогенез, защищая митохондрии бурых жировых клеток от повреждения, вызываемого интерфероном-гамма (ИФН-γ).
Treg бурой жировой ткани похожи на Treg подкожной жировой ткани, но сильно отличаются от Treg висцеральной жировой ткани. BAT-Treg разнородны по расположению и составу подтипов.
Прицельное истощение Treg в BAT, но не в SAT, повышало активность локальных T- и NK-клеток, продуцирующих ИФН-γ, что приводило к повреждению митохондрий и нарушению обмена веществ, мешая несократительному термогенезу. Подтип Tbet+ клеток BAT-Treg подавлял ответ ИФН-γ и, вероятно, помогал поддерживать термогенез.
Другой важный подтип — клетки Il18r1hi Treg, количество которых увеличивалось при холодовой стимуляции, параллельно с резким повышением уровня IL-18 в BAT. Потеря рецептора IL-18R1 в Treg вызывала избыточную продукцию ИФН-γ и нарушала термогенез, как и общее истощение Treg.
IL-18R1 на клетках Treg снижает активность IL-18, тем самым ограничивая продукцию ИФН-γ, подобно тому как рецептор CD25 на Treg связывает IL-2 и препятствует пролиферации и активации эффекторных клеток.
Клетки Il18r1hi Treg могут поддерживать термогенез и другими способами: они экспрессируют больше CD73 — фермента, способствующего выработке тепла, и меньше IL-10, который, наоборот, подавляет термогенез.
Вывод
Treg-клетки бурой жировой ткани помогают сохранять ее способность вырабатывать тепло, снижая локальную продукцию ИФН-γ, который вызывает повреждение митохондрий и нарушение обмена веществ, что подавляет активность генов, отвечающих за термогенез. Кроме того, ИФН-γ подавляет превращение предшественников бурых адипоцитов в зрелые клетки.
Хотя в настоящем исследовании побурение подкожной жировой ткани не изучалось, авторы отмечают сходство выявленного механизма с результатами предыдущих исследований на скелетных мышцах, где Treg-клетки поддерживали целостность митохондрий и усиливали эффекты физических нагрузок.
Это сходство позволяет предположить, что одна из основных функций Treg-клеток в метаболически активных тканях — защищать митохондрии соседних клеток от повреждений при различных нарушениях. Такая защита может быть важным звеном, связывающим иммунную и метаболическую системы, и объясняет, почему воздействие на Treg с помощью иммуномодуляторов может помочь при метаболических расстройствах.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
