Воспаление — это реакция иммунной системы, которая помогает организму поддерживать стабильную внутреннюю среду и защищаться от инфекции или повреждения. В ответ на внешние и внутренние сигналы иммунные клетки активируются и запускают защитную программу. Эта реакция может быть полезной — когда она устраняет источник угрозы, — но при избыточной или длительной активации она сама становится причиной болезни. Молекулы и клетки, участвующие в воспалении, вовлечены в развитие большинства распространенных заболеваний.

Процесс начинается с выделения провоспалительных цитокинов — сигнальных белков, которые координируют работу иммунных клеток. Провоспалительные цитокины активируют эндотелий — внутренний слой сосудистой стенки — и усиливают проницаемость сосудов. Это облегчает выход иммунных клеток из крови в ткани. Хемокины направляют эти клетки к очагу воспаления. Такие механизмы лежат в основе сердечно-сосудистых, аутоиммунных, инфекционных и онкологических заболеваний. Понимание этих механизмов необходимо для успешного применения противовоспалительной терапии.

Испанские ученые проанализировали иммунные клетки периферической крови и уточнили их типы и функциональные состояния. Они выявили специфические для разных заболеваний состояния клеток, отражающие особенности воспалительного ответа. Дополнительно ученые смоделировали профили экспрессии воспалительных молекул и определили гены, связанные с процессами активации, миграции, цитотоксического ответа и презентации антигена. Предложенная система классификации может лечь в основу индивидуально ориентированных подходов к лечению острых и хронических воспалительных заболеваний.

Атлас циркулирующих иммунных клеток при воспалительных заболеваниях

Ученые проанализировали более 6,3 млн периферических мононуклеарных клеток крови у 1047 пациентов с 19 воспалительными заболеваниями и у здоровых доноров.

Заболевания распределили по пяти группам:

1. Иммунно-опосредованные воспалительные заболевания: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, язвенный колит, болезнь Крона и рассеянный склероз.
2. Сепсис.
3. Хронические воспалительные состояния: хроническая обструктивная болезнь легких, астма и цирроз.
4. Инфекции — грипп, COVID-19, гепатит B и ВИЧ-инфекция.
5. Солидные опухоли — рак молочной железы, колоректальный рак, носоглоточный рак и плоскоклеточный рак головы и шеи.

Все данные сопоставили с образцами здоровых доноров.

В результате был сформирован единый атлас циркулирующих иммунных клеток. Сравнение состава крови между заболеваниями выявило значимые различия в распределении иммунных клеток и подтвердило известные клинические закономерности:

• при системной красной волчанке снижались уровни нетрадиционных Т-клеток (UTC), врожденных лимфоидных клеток (ILC) и наивных CD4 T-клеток, но возрастала доля В-клеток и моноцитов;
• при воспалительных заболеваниях кишечника наблюдались более низкие уровни UTC и ILC;
• при ревматоидном артрите снижалась доля UTC и повышалась доля моноцитов и В-клеток;
• при сепсисе наблюдалась лимфопения;
• при ВИЧ-инфекции — лимфоцитоз.

Воспалительные программы при разных заболеваниях и у разных иммунных клеток

Ученые сгруппировали воспалительные молекулы в 21 генную сигнатуру, отражающую ключевые процессы — адгезию и активацию иммунных клеток, миграцию, презентацию антигена и цитокиновую сигнализацию. После уточнения с учетом клеточного контекста они получили 119 факторов, специфичных для разных типов иммунных клеток, и количественно оценили их активность при различных заболеваниях. При большинстве патологий активность воспалительных сигнатур по сравнению со здоровыми донорами возрастала.

Иммунно-опосредованные воспалительные заболевания

• Усилена активность молекул адгезии.
• Повышена сигнализация TNF через путь NFκB.
• Активированы программы презентации антигена, включая перекрестную презентацию.
• Сигнатуры интерферонов I и II типов (ИФН) в большинстве типов клеток снижены, но в ненаивных CD8 Т-клетках, напротив, повышены — это указывает на клеточно-специфический механизм.
• Сигнатуры, стимулированные ИФН, в целом усилены почти во всех иммунных клетках.
• При системной красной волчанке дополнительно повышена экспрессия хемокинов и их рецепторов.
• При рассеянном склерозе снижены сигнатуры, стимулированные ИФН, но повышена активность хемокиновых рецепторов — что согласуется с миграционной способностью кровяных клеток проникать в мозг в течение заболевания.

Сепсис

• Повышена активность TNF и его рецепторов преимущественно в ненаивных CD8 Т-клетках.
• Усилен ответ ИФН-γ в моноцитах.
• Одновременно снижена активность других воспалительных сигналов — молекул адгезии и цитокинов.

Хронические воспалительные заболевания

• Усилена экспрессия молекул, представляющих антиген.
• Повышена сигнализация ИФН.

Вирусные инфекции

• При гриппе и COVID-19 усилена сигнализация ИФН.
• При ВИЧ и гепатите B, напротив, сигнализация ИФН снижена.

Солидные опухоли

• При колоректальном и носоглоточном раке наблюдается выраженная активность пути TNF-NFκB.

Особенности Т-клеточных программ

• Только при ревматоидном артрите, псориазе и воспалительных заболеваниях кишечника повышена сигнатура фолликулярных T-хелперов (Tfh) в ненаивных CD4 Т-клетках, что указывает на участие циркулирующих Tfh-клеток в этих заболеваниях.
• При иммунно-опосредованных воспалительных заболеваниях и наивные, и ненаивные CD4 Т-клетки демонстрируют усиление Т-хелперных сигнатур — это свидетельствует о ранней активации CD4 Т-клеток в сторону воспалительного ответа.

Клеточные источники сигнатуры интерферона и их регуляция

При иммунно-опосредованных воспалительных заболеваниях повышенная активность ИФН I и II типов сосредоточена прежде всего в ненаивных CD8 Т-клетках. Усиление активности ИФН затрагивало почти все их подтипы, но различалось между заболеваниями.

На уровне отдельных генов ключевой вклад вносили FGFBP2 и GZMB — их экспрессия возрастала преимущественно в эффекторных CD8 Т-клетках памяти, особенно при язвенном колите. Эти гены ранее связывали с Т-клетками, локализованными в зонах эпителиального повреждения. Анализы крови указывают, что их активация происходит уже в кровеносной системе — до миграции клеток в ткани.

Два основных транскрипционных фактора сигнатуры ИФН — STAT1 и SP1. STAT1 преимущественно контролировал канонические сигнальные гены ИФН, тогда как SP1 регулировал более широкий набор целевых генов. Их активность различалась между типами клеток, заболеваниями и их стадиями.

Машинное обучение выявило гены, различающие воспалительные заболевания

Тяжелый грипп по молекулярному профилю близок к тяжелым случаям COVID-19, что указывает на общие воспалительные программы при тяжелых респираторных инфекциях.

Ген CYBA оказался ключевым маркером воспалительных заболеваний барьерных тканей. Его повышенная экспрессия в моноцитах способствовала классификации воспалительных заболеваний кишечника, тогда как пониженная — кожных заболеваний, таких как псориаз и псориатический артрит. Мутации CYBA вызывают хроническую гранулематозную болезнь, у пациентов наблюдается нарушенная активация фагоцитов и неспособность вырабатывать супероксид. В результате у пациентов возникают рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции в барьерных тканях, включая кожу.

Другим значимым геном стал IFITM1, важный для классификации хронических заболеваний легких. Высокая экспрессия в лимфоидных клетках, особенно в ненаивных CD4 Т-клетках и врожденных лимфоидных клетках, ассоциировалась с хронической обструктивной болезнью легких, тогда как более низкая — с астмой.

Вывод

Ученые создали атлас циркулирующих иммунных клеток при воспалительных заболеваниях. Используя модели машинного обучения, они выделили гены, различающие воспалительные заболевания, и разработали классификатор пациентов по профилям иммунных клеток крови. Эти данные могут служить основой диагностического инструмента для воспалительных заболеваний. Но для клинического применения необходимы более крупные обучающие наборы данных.

Источник

Interpretable inflammation landscape of circulating immune cells

Наш канал в Telegram:

Статьи по схожим темам: