После заражения вирусом его взаимодействие с иммунной системой может развиваться по-разному. В одних случаях организм полностью устраняет вирус. В других — вирус сохраняется, как это происходит при инфекции вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Третий вариант — постепенное ухудшение состояния — например, переход ВИЧ-инфекции в СПИД.
Инфекция ВЭБ связана с повышенным риском лимфомы Ходжкина, рассеянного склероза и некоторых аутоиммунных заболеваний, однако эти связи пока недостаточно изучены.
Современные методы секвенирования ДНК позволили описать виром крови — совокупность вирусов, постоянно присутствующих в организме человека. В виром входят герпесвирусы, которые могут длительно находиться в латентном состоянии, и анелловирусы, считающиеся нейтральными или потенциально полезными для организма. Количество вируса в организме — вирусная нагрузка — меняется со временем и отражает состояние иммунной системы. Ее рост часто указывает на ослабление иммунного контроля и может сопровождаться развитием заболеваний — либо из-за реактивации уже существующего вируса, либо из-за повышенной восприимчивости к новым инфекциям.
Ученые из Гарвардской медицинской школы проанализировали данные секвенирования ДНК более чем 900 000 человек и оценили уровень 31 распространенного ДНК-вируса в крови и слюне. Это позволило описать, какие факторы влияют на состав вирома человека.
Анализ показал: на вирусную нагрузку влияют генетика, возраст, пол, время суток, сезон и курение. При этом эффект и его сила различаются для разных вирусов.
Вирусная ДНК в крови и слюне
Вирусная нагрузка зависит от типа ткани и конкретного вируса. Слюна лучше отражает активные процессы вирусной репликации.
В крови вирусная ДНК обнаруживается редко — это связано с низкой долей инфицированных клеток при латентных инфекциях. Исключения — активная инфекция (например, парвовирус B19) и встроенные в геном человека вирусы (например, вирус герпеса человека 6 типа — HHV-6).
В слюне вирусная ДНК встречается значительно чаще и в больших количествах. Герпесвирусы либо не обнаруживаются, либо присутствуют в большом числе копий. Это указывает на эпизоды активной репликации, а не на постоянное латентное присутствие. При этом разные вирусы ведут себя по-разному: например, HHV-7 обнаруживается почти постоянно, тогда как ВЭБ — нерегулярно.
Анелловирусы, напротив, редко обнаруживаются как в крови, так и в слюне, что отражает их особый цикл репликации.
Как меняется вирусная нагрузка — зависит от возраста, пола и времени
Анализ образцов крови. У пожилых людей выше распространенность ВЭБ и анелловирусов, тогда как в молодом возрасте чаще встречаются HHV-6B и HHV-7 и имеют более высокую нагрузку, снижаясь со временем.
Анализ образцов слюны. Распространенность большинства вирусов быстро увеличивается в первые несколько лет жизни, после чего распространенность различается: ДНК ВЭБ накапливается с возрастом, а ДНК HHV-6B уменьшается — возможно, это указывает на усиление контроля со стороны адаптивной иммунной системы.
Для семи вирусов у мужчин вирусная нагрузка стабильно выше, чем у женщин. Этот эффект проявляется уже в подростковом возрасте.
Кроме того, существуют суточные и сезонные колебания вирусной нагрузки:
- для ВЭБ и HHV-7 распространенность увеличивается примерно в 1,2-1,3 раза с 09:00 до 20:00;
- распространенность ВЭБ примерно в 1,3 раза выше зимой по сравнению с летом, тогда как HHV-7 демонстрирует иное, более умеренное сезонное разнообразие.
Также для разных вирусов характерны различные уровни распространенности в разных по происхождению группах.
Генетика и контроль вирусной нагрузки
Наиболее сильные эффекты были связаны с генами в области главного комплекса гистосовместимости (MHC). В зависимости от генетических вариантов, вирусная нагрузка различалась на:
- 56% для ВЭБ;
- 32% для HHV-7;
- 14-30% для анелловирусов.
Согласно анализам образцов крови, аллель DRB1*04:04 — вариант гена, кодирующего человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) — связана с почти двукратным увеличением распространенности ВЭБ. DRB1 — это корецептор, с которым ВЭБ связывается для попадания в клетки. Вариант DRB1*04:04 может изменять структуру этого корецептора так, что он сильнее связывается с вирусным белком gp42. Это облегчает проникновение вируса в клетку и может повышать вероятность заражения.
Помимо MHC, на вирусную нагрузку влияют гены, участвующие в презентации антигенов (ERAP1/2), противовирусной защите, апоптозе и выживании инфицированных клеток.
На вирусную нагрузку также влияет и штамм вируса. Существует два штамма ВЭБ — 1 и 2 типа, которые отличаются последовательностью ключевых генов, связанных с латентностью. ВЭБ 2 типа чаще встречается у людей африканского происхождения и связан с более сильным ответом антител. Аллель HLA-B*08:01 снижает вероятность инфекции ВЭБ 1 типа, но повышает вероятность заражения ВЭБ 2 типа.
Высокая вирусная нагрузка ВЭБ — фактор риска лимфомы Ходжкина
Повышенная вирусная нагрузка характерна для состояний с ослабленной иммунной функцией и воспалением — включая СПИД, анемию, диабет и почечную недостаточность. Иммуносупрессия, например, после трансплантации органов, сопровождается ростом нагрузки анелловирусов и ВЭБ.
Курение показало противоположные эффекты: оно значительно увеличивает нагрузку ВЭБ (у заядлых курильщиков почти вдвое выше, чем у некурящих), но снижает нагрузку HHV-7.
Вирусная нагрузка после заражения ВЭБ существенно влияет на развитие лимфомы Ходжкина. Более высокая вирусная нагрузка ВЭБ в крови, вероятно, означает, что больше B-клеток содержат вирус в латентной форме. Это увеличивает число инфицированных клеток, среди которых выше шанс злокачественного перерождения — что в итоге может привести к развитию лимфомы Ходжкина.
Вывод
Вирусная нагрузка определяется множеством генетических факторов, прежде всего в области MHC, при этом конкретные эффекты зависят от типа вируса. Аллели, защищающие от одного вируса, могут повышать вероятность заражения другим.
Повышенная нагрузка ВЭБ — фактор риска лимфомы Ходжкина. Противовирусные препараты, такие как ациклические нуклеозидные аналоги, которые подавляют размножение герпесвирусов и снижают нагрузку ВЭБ в крови, могут принести пользу для профилактики лимфомы Ходжкина.
Источник
The DNA virome varies with human genes and environments
