Фульминантный вирусный гепатит (FVH) — редкое, но крайне тяжелое осложнение вирусных инфекций печени. Заболевание быстро прогрессирует и сопровождается массовой гибелью клеток печени, нарушением ее функций и поражением центральной нервной системы. Без трансплантации печени смертность достигает около 80%, и даже после пересадки печени риск летального исхода в течение первого года составляет около 35%.
Чаще всего FVH вызывают вирусы гепатита A и B. Реже его вызывают вирусы простого герпеса (ВПГ) первого и второго типов. Массовая вакцинация против гепатита A и B существенно снизила число таких случаев, однако точную распространенность заболевания у невакцинированных лиц определить сложно. В целом 10-45% случаев острой печеночной недостаточности связано с вирусными инфекциями. FVH остается крайне редким — речь идет об 1-5 случаях на миллион инфицированных в год в западных странах.
Патогенез FVH неизвестен, поскольку подавляющее большинство людей, инфицированных теми же вирусами, не сталкиваются с этой формой заболевания. Крайняя редкость FVH, в отличие от распространенности вирусных гепатитов, указывает на то, что решающим фактором является не повышенная вирулентность вирусов, а особенности организма.
Генетические причины FVH
Исследования «случай-контроль» показали, что некоторые распространенные генетические варианты умеренно повышают риск FVH. Так, варианты генов TIM1 и CXCL16 увеличивают вероятность FVH примерно в 1,3 и 1,6 раза соответственно. А среди пациентов с FVH, вызванным вирусом гепатита E, в 10 из 24 случаев обнаружены варианты генов, кодирующих внутриклеточные вирусные сенсоры и другие молекулы, участвующие в ответе интерферона I типа (ИФН), тогда как в контрольной группе такие генетические варианты отсутствовали.
Наблюдения семейных и родственных случаев FVH указывают на возможную роль редких врожденных ошибок иммунитета. В частности, у пациентов с фульминантным гепатитом A описан дефицит белка, связывающего IL-18 и субъединицы B рецептора IL-10. В связи с этим усиливается активность интерферона II типа за счет повышения активности IL-18 или снижения активности IL-10. В результате в инфицированной печени развивается чрезмерная активация макрофагов.
Аутоантитела к интерферонам I типа и герпесвирусные инфекции
Ряд тяжелых вирусных инфекций, включая энцефалит и пневмонию, связывают с редкими нарушениями продукции или ответа ИФН-I. Ключевую роль в этих состояниях могут играть аутоантитела, нейтрализующие интерфероны I типа. Аутоантитела к ИФН-I лежат в основе 5-20% случаев тяжелого COVID-19, около 5% тяжелых форм гриппа и примерно 20% случаев пневмонии при MERS. Распространенность аутоантител к ИФН-I увеличивается с возрастом — от 0,3-1% у людей моложе 65 лет до 4-7% у людей старше 65 лет.
Нейтрализующие аутоантитела к ИФН-I, по-видимому, повышают восприимчивость к герпесвирусным инфекциям. У пациентов с аутоиммунным полиэндокринным синдромом 1-го типа, большинство из которых имеют аутоантитела к ИФН-I, наблюдается повышенный риск рецидивирующих и тяжелых поражений слизистых, вызванных ВПГ и вирусом ветряной оспы (VZV). Сходные наблюдения получены у пациентов с мутациями в генах RAG: наличие аутоантител к ИФН-I у них ассоциировалось с повторными герпесвирусными инфекциями, прежде всего VZV и цитомегаловирусом.
Клинические данные указывают на связь между нарушением сигнального пути ИФН-I и герпесвирусным поражением печени. Острый гепатит ВПГ-2 был зарегистрирован у пациента с системной красной волчанкой на фоне терапии моноклональными антителами к рецептору IFNAR1, а также у другого пациента с острым гепатитом ВПГ-2 выявлены нейтрализующие аутоантитела к ИФН-I. В обоих случаях пациенты успели получить лечение до развития печеночной недостаточности.
Аутоантитела к ИФН-I могут лежать в основе фульминантного гепатита, особенно при заражении вирусами простого герпеса
Французские ученые проанализировали когорту из 149 госпитализированных пациентов с FVH: 46 с гепатитом A (HAV), 87 с гепатитом B (HBV) и 16 с ВПГ. Средний возраст пациентов — 38,6 лет. Смертность была сопоставимой при не-ВПГ-FVH (23%) и ВПГ-FVH (25%). Ни у одного пациента не было мутаций, нарушающих продукцию или ответ ИФН-I, а также генетических дефектов, связанных с выработкой аутоантител к ИФН-I.
Ученые проанализировали сыворотки и плазму пациентов с FVH на способность нейтрализовать ИФН-α2, ИФН-ω и ИФН-β. Образцы были получены как в остром периоде заболевания, так и спустя длительное время после FVH. Нейтрализующие аутоантитела к ИФН-I были обнаружены у 6 из 16 пациентов с ВПГ-FVH — в 37,5% случаев. У пяти из них аутоантитела нейтрализовали высокие концентрации ИФН, у одного — низкие. Аутоантитела были направлены против ИФН-α2, ИФН-ω или сразу нескольких интерферонов. Четыре из шести пациентов имели первичную ВПГ-инфекцию, а двое — реактивацию.
В группе HAV/HBV-FVH нейтрализующие аутоантитела не были обнаружены ни у одного из 133 пациентов.
Клинические характеристики пациентов с ВПГ-FVH и аутоантителами к ИФН-I
Все шесть пациентов с ВПГ-FVH и аутоантителами к ИФН-I были разного возраста — от 18 до 68 лет, трое были молодыми (18-21 год). У трех пациентов имелись ранее диагностированные аутоиммунные заболевания или проявления, включая системную красную волчанку, серонегативный ревматоидный артрит, хроническое воспаление и антинуклеарные антитела без аутоиммунного диагноза.
FVH развивался на фоне первичной ВПГ-инфекции или реактивации и требовал длительной противовирусной терапии ацикловиром. Один пациент умер, один перенес трансплантацию печени, остальные выжили.
Нейтрализующие аутоантитела к интерферонам I типа связаны с повышенным риском FVH
Наличие аутоантител, блокирующих высокие концентрации ИФН, увеличивало риск FVH почти в 3 раза. Наиболее выраженная связь была выявлена для ВПГ-FVH. У носителей аутоантител к ИФН-I риск FVH при инфекции ВПГ возрастал на порядки — от более чем 50 раз для любых нейтрализующих антител до почти 2 000 раз при одновременной нейтрализации ИФН-α2 и ИФН-ω.
Аутоантитела к ИФН-I не исчезают после FVH, а могут сохраняться и функционально усиливаться со временем
Анализ образцов плазмы в разные моменты времени показал, что нейтрализующие аутоантитела к ИФН-I сохраняются длительно после FVH. У одного пациента аутоантитела с одинаковой нейтрализующей активностью выявлялись как в остром периоде ВПГ-FVH, так и спустя три года.
У другого пациента аутоантитела сохранялись на протяжении более чем десяти лет, при этом их нейтрализующая активность со временем усиливалась — от блокирования низких концентраций ИФН-α2 до нейтрализации более высоких доз.
Вывод
Более чем в трети случаев фульминантного вирусного гепатита, вызванного ВПГ-1 или ВПГ-2, заболевание связано с наличием нейтрализующих аутоантител к интерферонам I типа. Эти аутоантитела резко повышали риск ВПГ-FVH по сравнению со здоровыми людьми.
Аутоантитела выявлялись уже при поступлении в больницу, что указывает на их наличие до инфекции. Они обнаруживались исключительно при ВПГ-FVH и отсутствовали при FVH, вызванном HAV или HBV, что свидетельствует о вирусоспецифической роли интерферонов I типа в защите печени от ВПГ.
Полученные данные указывают, что при ВПГ-FVH терапия интерферонами I типа может дополнять противовирусное лечение, особенно при раннем назначении. Выбор интерферона зависит от специфичности аутоантител: при аутоантителах к ИФН-ω потенциально эффективны ИФН-α2 или ИФН-β, тогда как при аутоантителах к ИФН-α2 — ИФН-β. Альтернативой могут служить методы, предотвращающие нейтрализацию интерферонов I типа, а также устранение B-клеток, продуцирующих патогенные аутоантитела.
Источник
Autoantibodies neutralizing type I IFNs in patients with fulminant herpes simplex virus hepatitis
