Интерферон лямбда (ИФН-λ) относится к интерферонам III типа. Это один из сравнительно недавно открытых представителей семейства интерферонов — сигнальных белков иммунной системы, которые помогают организму бороться с вирусами.
Когда вирус попадает в клетку, интерфероны запускают врожденный иммунный ответ. Они активируют сигнальный путь JAK-STAT и запускают экспрессию особой группы генов — генов, стимулируемых интерфероном (ISG). Эти гены запускают защитные механизмы, которые мешают вирусу размножаться внутри клетки.
Интерфероны I и III типов активируют схожие противовирусные гены, однако действуют по-разному. Интерфероны I типа запускают более быстрый и мощный ответ на вирус, но чрезмерная сигнализация ИФН-I может приводить к избыточному воспалению и иммунопатологии.
В отличие от повсеместно экспрессируемых рецепторов к интерферонам I типа, рецепторы к ИФН-λ в основном находятся на эпителиальных клетках. Это позволяет интерферонам III типа рано вырабатываться в ответ на вирусную инфекцию и действовать локально на эпителиальных поверхностях.
Такая ограниченная экспрессия рецепторов к ИФН-λ снижает системные побочные эффекты. В то время как интерфероны I типа давно применяются при вирусном гепатите, их использование часто сопровождается гриппоподобными симптомами и усталостью. Поэтому ИФН-λ может рассматриваться как альтернатива с меньшим количеством побочных эффектов.
Противовирусные свойства ИФН-λ: клинические испытания
Гепатит B
Гепатит B (HBV) может сохраняться в ядрах гепатоцитов в форме ковалентно замкнутой кольцевой ДНК — cccDNA, которую современные методы лечения не устраняют полностью. Длительное применение ингибиторов обратной транскриптазы связано с развитием лекарственной устойчивости и побочными эффектами для костей и почек. Всё это усиливает интерес к новым иммуномодулирующим методам лечения.
В исследовании II фазы LIRA-B ПЭГ-ИФН-λ (пегилированный) сравнили с ПЭГ-ИФН-α2a у пациентов с хроническим HBV. В первые 24 недели ИФН-λ быстрее снижал уровни ДНК HBV и поверхностного антигена HBsAg, однако общая эффективность лечения оказалась выше у пациентов из группы ПЭГ-ИФН-α2a.
В ходе этого исследования отдельная группа пациентов получала энтекавир (ингибитор обратной транскриптазы) в течение 12 недель до лечения ПЭГ-ИФН-λ. Такое лечение усиливало иммунный ответ: повышало активность естественных киллеров и поддерживало HBV-специфические CD4+ и CD8+ Т-клетки. Эти результаты указывают на потенциальную роль ИФН-λ в иммунном контроле хронической HBV-инфекции и подавлении активности cccDNA.
Гепатит C
В 1992 году для лечения гепатита C (HCV) в США был одобрен ИФН-α. Позже, в 1998 году, препарат рибавирин начали применять вместе с ИФН-α — такая комбинация более чем вдвое повысила эффективность лечения по сравнению с использованием одного интерферона.
В 2001 году для лечения хронических HBV и HCV был одобрен пегилированный ИФН-α. ПЭГ-ИФН-α дольше сохранялся в сыворотке в более высоких концентрациях, а добавление рибавирина повышало эффективность лечения.
Клинические исследования показали, что ПЭГ-ИФН-λ может эффективно подавлять HCV с минимальны побочными эффектами (усталость, гематологические изменения). В ранних исследованиях ПЭГ-ИФН-λ хорошо переносился, за исключением доз до 5,0 мкг/кг, и вызывал дозозависимое снижение уровня РНК HCV, особенно в комбинации с рибавирином.
Исследование фазы 2a оценивало фиксированные дозы ПЭГ-ИФН-λ (80, 120, 180 или 240 мкг) плюс рибавирин у пациентов с HCV и сравнивало результаты с ПЭГ-ИФН-α2a (180 мкг) плюс рибавирин. На 4-й и 12-й неделях доля пациентов с необнаружимыми уровнями РНК HCV была сопоставимой между группами ПЭГ-ИФН-λ и ПЭГ-ИФН-α2a. Кроме того, это исследование выявило эффективный диапазон дозировки для ПЭГ-ИФН-λ — 120-240 мкг.
В исследованиях фаз 2 и 3 ПЭГ-ИФН-λ в сочетании с рибавирином и противовирусным препаратом прямого действия обеспечивал устойчивый вирусологический ответ, сопоставимый или более высокий, чем при лечении ПЭГ-ИФН-α. Одновременно отмечалось меньше побочных эффектов.
Другое исследование показало, что ПЭГ-ИФН-λ в сочетании с рибавирином и телапревиром (противовирусным препаратом прямого действия) менее эффективен, чем ПЭГ-ИФН-α, в достижении ключевых результатов лечения, включая устойчивый вирусологический ответ и биохимическую ремиссию.
Высокую эффективность ПЭГ-ИФН-λ показал и у сложных групп пациентов — включая людей с ВИЧ-инфекцией и гемофилией. В зависимости от генотипа HCV уровень устойчивого вирусологического ответа достигал 72-95% для пациентов с ВИЧ. Для пациентов с гемофилией ПЭГ-ИФН-λ показал более высокие показатели устойчивого вирусологического ответа по сравнению с терапией ПЭГ-ИФН-α/рибавирин.
Несмотря на обнадеживающие результаты, дальнейшую разработку методов лечения HCV с использованием ПЭГ-ИФН-λ прекратили после появления современных пероральных противовирусных препаратов прямого действия с эффективностью до 99%.
Гепатит D
Гепатит D (HDV) — наиболее агрессивная форма вирусного гепатита. HDV требует предварительной инфекции HBV, что ускоряет повреждение печени и повышает риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Стандартная терапия ИФН-α имеет ограниченную эффективность и часто сопровождается рецидивами после лечения.
В настоящее время в клинических испытаниях оценивается ПЭГ-ИФН-λ как при монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.
В исследовании LIMT-1 терапия ПЭГ-ИФН-λ вызывала дозозависимое снижение уровня РНК HDV: примерно в 250 раз при дозе 180 мкг и примерно в 25 при 120 мкг. При этом побочные эффекты — гриппоподобные симптомы и гипербилирубинемия — были менее выражены, чем при лечении ПЭГ-ИФН-α. Однако клиническое исследование LIMT-2 было приостановлено из-за четырех случаев нежелательных эффектов, приводящих к декомпенсации печени.
В исследовании LIFT-1 комбинация ПЭГ-ИФН-λ с лонафарнибом снижала уровень РНК HDV ниже порога обнаружения у 50% пациентов, хотя у 23% участников позже возник рецидив инфекции.
Гепатит E
Хроническая инфекция гепатита E (HEV) представляет серьезную опасность для пациентов после трансплантации, получающих иммуносупрессивную терапию. Существующие методы лечения, включая рибавирин и ПЭГ-ИФН-α, сопровождаются тяжелыми побочными эффектами.
В доклиническом исследовании на мышах ПЭГ-ИФН-λ впервые продемонстрировал противовирусную активность против хронической инфекции HEV генотипа 3. При лечении ПЭГ-ИФН-λ продолжительностью более 8 недель в дозировке до 0,3 мг/кг побочных эффектов не наблюдалось. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли применить эти результаты к пациентам.
COVID-19
Из-за появления новых вариантов SARS-CoV-2 и ограничения доступности противовирусных препаратов интерфероны рассматривают как альтернативный метод лечения COVID-19. Исследования in vitro показали, что интерфероны I и III типов эффективно подавляют репликацию коронавируса.
Результаты клинических испытаний ПЭГ-ИФН-λ оказались неоднозначными. В исследовании COVID-LAMBDA однократная доза препарата не сократила выделение вируса и не улучшила симптомы, тогда как исследование ILIAD показало ускоренный клиренс вируса после одной инъекции 180 мкг ПЭГ-ИФН-λ. Последующий анализ показал, что наибольший эффект наблюдался при раннем применении ПЭГ-ИФН-λ и высокой исходной вирусной нагрузке.
Клиническое исследование III фазы показало снижение риска госпитализации по поводу COVID-19 у преимущественно вакцинированных пациентов после однократного введения ПЭГ-ИФН-λ вероятно, за счет ускоренного вирусного клиренса и влияния на врожденный иммунный ответ на эпителиальной поверхности. Кроме того, двойная доза препарата у госпитализированных пациентов с легким COVID-19 способствовала более выраженному снижению вирусной нагрузки.
Применение ИФН-λ при раке, аутоиммунных заболеваниях и бактериальных инфекциях
Рак
Интерфероны давно изучены как противоопухолевые агенты, однако применение ИФН-α ограничено из-за необходимости высоких доз и выраженных побочных эффектов.
Исследования показали, что ИФН-λ обладает противоопухолевой активностью при различных типах опухолей — включая меланому, рак легкого, молочной железы, простаты, пищевода и печени.
В экспериментальной модели гепатомы комбинация ИФН-α и ИФН-λ оказалась эффективнее монотерапии ИФН-α и приводила к полной регрессии опухоли.
Хотя ИФН-λ может рассматриваться как альтернативное лечение при опухолях, устойчивых к ИФН-α, его может быть более полезно применять в сочетании с низкодозированным ИФН-α, а не как монотерапию.
Аутоиммунные заболевания
У пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом наблюдаются повышенные уровни ИФН-α и ИФН-λ, что указывает на связь хронической чрезмерной сигнализации ИФН с развитием воспаления и аутоиммунной патологии.
В то же время лабораторные исследования показали, что рекомбинантный ИФН-λ может снижать воспаление в моделях артрита, колита и тромбовоспаления у мышей за счет модуляции активности нейтрофилов.
Эффекты ИФН-λ зависят от контекста заболевания и могут быть как провоспалительными, так и противовоспалительными. Для оценки безопасности и терапевтического потенциала ПЭГ-ИФН-λ при аутоиммунных заболеваниях необходимы дальнейшие исследования.
Бактериальные инфекции
Исследования на мышах показали, что роль ИФН-λ при бактериальных инфекциях неоднозначна. При инфекциях P. aeruginosa, S. aureus и K. pneumoniae отсутствие сигнализации через ИФН-λ сопровождалось снижением повреждения легких и более эффективным бактериальным клиренсом.
При инфекции S. aureus дефицит IFNLR1 уменьшал выброс IL-1β нейтрофилами и снижал бактериальную нагрузку. При K. pneumoniae ИФН-λ нарушал целостность эпителиального барьера и способствовал распространению бактерий из дыхательных путей. Кроме того, при инфекции B. pertussis ИФН-λ усиливал повреждение легких без влияния на бактериальную нагрузку.
Вывод
ИФН-λ активирует те же противовирусные механизмы, что и интерфероны I типа, но вызывает меньше побочных эффектов благодаря ограниченной экспрессии рецепторов. Наиболее перспективные результаты ПЭГ-ИФН-λ продемонстрировал при COVID-19 и гепатите D.
ИФН-λ также может играть важную роль в защите от других вирусов — включая норовирус, вирусы Западного Нила, Зика и гриппа. Кроме того, появляются данные роли ИФН-λ при бактериальных и грибковых инфекциях, а также о его потенциальном применении в онкологии и терапии аутоиммунных заболеваний.
Источник
Interferon Lambda: The Next Frontier in Antiviral Therapy?
