Около 300 миллионов человек в мире живут с хроническим гепатитом В (ХГВ). Главная цель противовирусной терапии — функциональное излечение, то есть исчезновение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и, в некоторых случаях, появление защитных антител (HBsAb). Исследования показали, что длительный прием нуклеозидных и нуклеотидных аналогов (NUC) после лечения пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН) заметно повышает вероятность потери HBsAg.
Метаболический синдром (MetS) объединяет абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, повышенное давление и нарушения липидного обмена. MetS связан с худшими исходами при заболеваниях печени. В частности, сахарный диабет 2 типа и жировая инфильтрация печени (стеатоз) увеличивают риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, независимо от того, какой именно фактор вызвал заболевание печени.
Исследования показали: наличие MetS или диабета 2 типа замедляет исчезновение вирусного е-антигена (HBeAg, указывает на активное размножение вируса и высокую заразность), даже с учетом вирусной нагрузки и противовирусной терапии. При этом жировая болезнь печени на фоне метаболических нарушений связана со снижением вирусной активности и может улучшать ответ на лечение у пациентов с ХГВ. Однако она же усиливает воспаление и фиброз, что повышает вероятность тяжелых осложнений, включая рак печени. У некоторых пациентов наличие жировой болезни печени одновременно связано с ускоренной потерей антигена HBsAg — основного маркера присутствия вируса — и прогрессированием фиброза.
До конца неясно, как именно метаболический синдром влияет на потерю HBsAg, особенно у HBeAg-отрицательных пациентов с низким уровнем HBsAg, которые получают лечение ПЭГ-ИФН. Также остается открытым вопрос, как лечение ПЭГ-ИФН отражается на метаболическом синдроме. Китайские ученые прояснили эти взаимосвязи.
Методика исследования
В исследование включили 758 пациентов с хроническим гепатитом В, которые уже получали терапию NUC не менее года и имели низкий уровень HBsAg (<1500 МЕ/мл), сероконверсию HBeAg и неопределяемую вирусную ДНК (<20 МЕ/мл). Пациенты с сопутствующими инфекциями, аутоиммунными, метаболическими, онкологическими и другими тяжелыми заболеваниями были исключены. Дальнейшее лечение включало монотерапию или комбинированную терапию ПЭГ-ИФН в дозе 180 мкг еженедельно. Продолжительность лечения не была фиксирована: при снижении HBsAg ниже 0,05 МЕ/мл пациенты получали завершающий курс ПЭГ-ИФН продолжительностью 12-24 недели. Пациентов наблюдали каждые 12 недель, собирая клинические данные и образцы крови для анализа функции печени, вирусных и метаболических показателей. Дополнительно ученые провели эксперименты с использованием клеточной линии гепатобластомы (HepG2.2.15) для изучения влияния интерферона-альфа на липидный обмен и экспрессию вирусных белков.
Метаболический синдром может препятствовать потере HBsAg
ПЭГ-ИФН не оказывал значимого влияния на уровень глюкозы в крови, однако сочетание диабета и гипергликемии снижало вероятность потери HBsAg. Это согласуется с данными о том, что метаболический синдром и сахарный диабет повышают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы и усугубляют течение заболеваний печени. Возможный механизм включает активацию аутофагии при гипергликемии, которая способствует репликации вируса гепатита В, мешая потере HBsAg.
ПЭГ-ИФН снижает уровень HBsAg, способствуя стеатозу
Ученые выявили связь между стеатозом печени, повышенными уровнями липидов, особенно триглицеридов, и клиренсом HBsAg.
Результаты предыдущих исследований:
- у некоторых пациентов стеатоз ассоциировался с ускоренным клиренсом HBsAg;
- клиренс HBsAg был связан с увеличением риска стеатоза печени в 1,41 раза, а повышенный риск прогрессирующего нарушения метаболизма глюкозы из-за стеатоза был особенно заметен после клиренса HBsAg;
- у пациентов с инфекцией ХГВ меньше шансов столкнуться с MetS и жировой дистрофией печени;
- стеатоз печени ограничивает репликацию вируса гепатита B;
- у пациентов со стеатозом печени чаще наблюдалось прогрессирование фиброза, однако частота клиренса HBsAg была в три раза выше у пациентов, ранее не получавших лечение.
Настоящее исследование показало, что ПЭГ-ИФН влияет на липидный обмен: снижает аппетит и массу тела, уменьшает синтез холестерина и повышает высвобождение триглицеридов в печени. Триглицериды накапливаются в клетках печени в виде жировых капель, что приводит к стеатозу.
Кроме того, ИФН-α стимулирует экспрессию фермента ACSL1, усиливающего синтез триглицеридов, что вызывает стеатоз печени. Учитывая, что стеатоз печени подавляет репликацию вируса, ИФН-α может снижать уровни HBsAg, способствуя стеатозу печени. Полученные данные также показали, что повышенный уровень липидов в крови может улучшить ответ на лечение ПЭГ-ИФН.
Более высокие уровни мочевой кислоты могут привести к снижению HBsAg
Ученые обнаружили обратную зависимость между концентрацией мочевой кислоты и HBsAg. Это позволяет предположить участие пуринового обмена в синтезе и секреции HBsAg. Ранее было показано, что мочевая кислота может усиливать иммунный ответ за счет активации дендритных клеток и Т-лимфоцитов, что также способствует клиренсу HBsAg.
Вывод
Метаболический синдром способствует ответу пациентов с ХГВ на лечение ИФН-α. Тем не менее, прогноз может зависеть от различных факторов. Диабет или нарушение толерантности к глюкозе снижают вероятность потери HBsAg, но более высокие уровни липидов и мочевой кислоты в крови могут способствовать снижению уровня HBsAg.
Уровень триглицеридов и стеатоз печени повышались после терапии ПЭГ-ИФН. ИФН-α может вызывать стеатоз печени и косвенно способствовать потере HBsAg через повышение уровня триглицеридов за счет стимуляции экспрессии фермента ACSL1, который усиливает синтез триглицеридов.
Чтобы уточнить, связано ли функциональное излечение от ХГВ с повышением риска стеатоза и диабета, нужны более длительные исследования.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источник
Interferon-α could induce liver steatosis to promote HBsAg loss by increasing triglyceride level
