Интерфероны I типа: не только противовирусное действие

Интерфероны I типа (ИФН-I) имеют решающее значение в защите организма от вирусов. Однако все больше данных свидетельствуют о том, что ИФН-I также играют важную роль во время грибковых инфекций.

Все интерфероны I типа активируют рецептор IFNAR на поверхности клеток и запускают экспрессию стимулируемых интерфероном генов (ISG). Белки, кодируемые ISG, обладают противовирусными свойствами, но их функция этим не ограничивается.

ИФН-I могут оказывать как благотворное, так и вредное воздействие на организм. Интерфероны обладают антимикробными и иммуномодулирующими свойствами, но также провоцируют сильные воспалительные реакции и повреждение тканей.

Немецкие ученые обобщили данные об ответе ИФН-I во время грибковых инфекций, вызванных видами Candida и Aspergillus fumigatus.

Спорная роль интерферонов I типа при инвазивных грибковых инфекциях

При грибковых инфекциях организм запускает ответ интерферонов I типа. Но ответ ИФН-I может играть как защитную, так и пагубную роль:

  • Мыши без рецептора IFNAR, который важен для запуска экспрессии противовирусных ISG, более восприимчивы к кандидозу. Это свидетельствует о защитной роли ИФН-I. Отсутствие IFNAR коррелировало со сниженным уровнем нейтрофилов.
  • Другое исследование показало, что снижение уровня нейтрофилов в результате дефицита IFNAR противостоит повреждению тканей и улучшает выживаемость.
  • Пагубное влияние ИФН-I наблюдалось при инфекции Candida parapsilosis. Интерферон запускал выработку IL-27, который ухудшал клиренс грибка – у мышей с дефицитом рецептора IL-27R быстрее снижался уровень Candida parapsilosis. Однако это никак не влияло на выживаемость.
  • Мыши с дефицитом рецептора IFNAR быстрее подавляли Candida glabrata через 7 дней после заражения. ИФН-I способствовал хронической грибковой инфекции, хотя на более поздних стадиях инфекции такого эффекта не было.

Пагубный эффект интерферонов I типа при системных грибковых инфекциях можно объяснить вмешательством в специфические процессы противогрибковой защиты:

  • ИФН-β запускал экспрессию ISG IFIT2, а IFIT2 подавлял выработку активных форм кислорода, которые клетки используют для уничтожения грибка. У мышей ИФН-β способствовал патологии и смерти от кандидоза.
  • При инфекции Candida glabrata ИФН-I приводил к накоплению железа в макрофагах – клетках, которые захватывают и переваривают грибок. После того как макрофаги захватывали Candida glabrata, грибок получал доступ к железу, что способствовало размножению грибка внутри клеток и защищало его от иммунного ответа.

Эффекты ИФН-I могут отличаться у мышей и людей. Мутации в генах, связанных с ИФН-I, повышают вероятность проникновения грибка в кровь. Это означает, что гены, связанные с ИФН-I, важны для противогрибковой защиты человека.

  • Мутации гена IFIH1, который кодирует рецептор MDA5, запускающий ответ ИФН-I, повышали восприимчивость к кандидозу.
  • По сравнению с бактериями, Rhizopus oryzae и Aspergillus fumigatus, в ответ на Candida albicans клетки крови усиленно вырабатывали ИФН-I.
  • Тем не менее, ИФН-I способствует устойчивости к аспергиллезу. Рецепторная система MDA5/MAVS запускает ответы ИФН-I и ИФН-III, которые защищают от аспергиллеза. А мутации IFIH1, которые предрасполагают к кандидозу, также предрасполагают и к аспергиллезу.
  • TLR3 – еще один рецептор нуклеиновых кислот. TLR3 запускает ответ ИФН-β, который участвует в защите от аспергиллеза. ИФН-I, вырабатываемый при легочной инфекции Aspergillus fumigatus, стимулирует противогрибковое действие нейтрофилов через передачу сигналов ИФН-III.
  • Секреция ИФН-I также происходит, когда рецептор распознавания образов Dectin-1 обнаруживает присутствие β-глюкана грибка Aspergillus fumigatus. Возможный источник ИФН-I при ответе на Aspergillus fumigatus – плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC), которые важны для противовирусной защиты. Поэтому как pDC, так и IFNAR имеют решающее значение для устойчивости к аспергиллезу.

Интерферон I типа на поверхностях слизистой оболочки и его роль в грибковом комменсализме

Комменсализм – сосуществование двух различных организмов, от которого один получает пользу, а другой не получает ни пользы, ни вреда. Пример комменсалов – некоторые кишечные микроорганизмы, которые обычно не приносят организму вреда.

За формирование врожденного иммунитета на поверхностях слизистой оболочки отвечают эпителиальные клетки. Они обеспечивают толерантность в случае комменсальных микробов или запуск защитной реакции организма в случае инфекции.

Интерферон и кандидоз кишечника. ИФН-I регулируют эпителиальные реакции и могут быть как про-, так и противовоспалительными. Кишечные клетки реагируют на передачу сигналов ИФН-I, позволяя иммунной системе различать комменсальные микроорганизмы и патогены. Специфические пробиотические составы увеличивают локальную выработку ИФН-α, изменяя кишечную микрофлору, что подавляет рост Candida. ИФН-I может поддерживать кишечную микробиоту, воздействуя непосредственно на клетки организма, чтобы сдерживать воспаление, а также формируя состав кишечной микробиоты, подавляя потенциальные патогены, такие как Candida spp.

Интерферон и вульвовагинальный кандидоз. На ранней стадии инфекции различными видами Candida слизистая оболочка влагалища реагирует на заражение передачей сигналов ИФН-I и стимуляцией экспрессии ISG. На этой стадии эпителий еще не поврежден, а взаимодействие между организмом и грибком напоминает комменсализм – грибок не приносит вреда. На более поздней стадии инфекции уровень ИФН-I уже не повышается. Так, здоровые женщины имеют более высокие уровни IFN-β во влагалищной жидкости по сравнению с женщинами с вульвовагинальным кандидозом. Однако для ИФН-α наблюдается противоположный эффект – уровень ИФН-α повышен у пациентов с вульвовагинальным кандидозом.

Китайские ученые показали, что ИФН-I подавляет рост грибка Candida albicans при вульвовагинальном кандидозе, уменьшает воспаление и повреждение тканей влагалища, восстанавливает толщину эпителия и усиливает иммунный ответ против кандидоза.

Грибки и вирусы: перекрестная защита или повышенная восприимчивость?

Часто вирусным инфекциям сопутствуют грибковые. Грибки Aspergillus могут вызывать суперинфекции у пациентов, критически больных вирусным заболеванием:

  • грипп-ассоциированный легочный аспергиллез (IAPA);
  • COVID-19-ассоциированный легочный аспергиллез (CAPA).

Оба заболевания существенно повышают уровень ИФН-I, а при тяжелом течении COVID-19 это усугубляет повреждение тканей.

С другой стороны, тяжелый COVID-19 связан с развитием аутоантител против интерферонов I типа. Так как ИФН-I необходимы для защиты от аспергиллеза, тяжелый COVID-19 предрасполагает к CAPA.

Грипп подавляет рекрутирование нейтрофилов в легкие и повышает восприимчивость к аспергиллезу. Отсутствие белка STAT1, участвующего в ответе ИФН, восстанавливало рекрутирование нейтрофилов и снижало грибковую нагрузку.

Иногда грибковая инфекция способствует защите от вирусной. Так, Aspergillus Fumigatus активировали иммунные клетки – эозинофилы, которые защищали мышей от заражения гриппом. Возможный механизм – предварительная активация противовирусной системы ИФН-I.

Иммунотерапия грибковых инфекций интерфероном I типа

Иммунотерапия грибковых инфекций может либо усилить ослабленную иммунную систему, либо подавить чрезмерные воспалительные реакции.

Лечение ИФН-I может быть полезным при кандидозе слизистых оболочек, но не при системном. Так, при вульвовагинальном кандидозе ИФН-α повышает устойчивость эпителия к инфекции и уменьшает воспаление.

При лечении аспергиллеза ИФН-I также может быть полезен. Исследования на мышах показали, что стимуляция ответа интерферона, а также введение ИФН-I улучшали противогрибковый иммунитет и исход заболевания.

ИФН-I важны для поддержания кишечного барьера и могут уменьшить проникновение Candida albicans через кишечный барьер.

ИФН-I участвуют во взаимодействии эпителиальных клеток с иммунной системой во время комменсализма и грибковой инфекции. Лечение, влияющее на систему интерферона, может помочь при грибковых инфекциях кишечника, легких и слизистой оболочки влагалища.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:

Источник

Type I interferons during host–fungus interactions: Is antifungal immunity going viral? | PLOS Pathogens