Содержание

Какие факторы предрасполагают к грибковым заболеваниям

Грибки сопровождают человека на протяжении всей жизни. Они могут жить на коже, слизистых оболочках, в кишечнике. Споры грибков попадают в нас при дыхании, во время еды или при травмах кожи.

Из 5 миллионов известных видов грибов вызывать заболевания у человека способны около 100 видов.

Микоз – инфекционное заболевание человека и животных, вызванное патогенным грибком. В 2010 году грибковые инфекции были на четвертом месте среди самых распространенных кожных заболеваний. Микозы поражают не только кожу, слизистые, ногти и волосы. Грибковые инфекции также могут поражать легкие и другие внутренние органы, и даже мозг.

Частота грибковых инфекций в настоящее время увеличивается. Для этого есть ряд причин:

  • Применение антибиотиков широкого спектра действия. Антибиотики могут нарушать микрофлору, что позволяет грибкам бесконтрольно размножаться.
  • Металлические и пластиковые протезы – благоприятная среда для грибков.
  • Инвазивные процедуры и мониторинг, которые открывают путь для грибковых инфекций.
  • Парентеральное питание (через вену), которое обеспечивает питательными веществами и грибки.
  • Подавленный иммунитет при аутоиммунных и ревматологических заболеваниях.
  • Химиотерапия рака.
  • Трансплантация внутренних органов.
  • СПИД.
  • Наркомания.
  • Туризм в страны с жарким климатом, где встречаются эндемические микозы.

Смертность от тяжелых грибковых инфекций, которые поражают органы и системы организма, составляет 85-90%.

Часто лечение микозов неэффективно, так как у грибковых инфекций нет специфичных признаков и симптомов, диагностические тесты недостаточно надежны, а противогрибковые препараты слабы или обладают недостаточно широким спектром действия. Поэтому для лечения грибковых заболеваний необходимы новые методы.

Чтобы усилить эффективность лечения микозов, можно стимулировать противогрибковую активность иммунных клеток, воздействуя на систему интерферона.

Микозы и система интерферона

Интерфероны (ИФН, IFN) – молекулы, которые запускают иммунный ответ против возбудителей инфекций.

Предрасположенность к грибковой инфекции зависит от работы системы интерферона. В 2013 году группа ученых из ведущих университетов США и Нидерландов сравнила работу генов здоровых добровольцев и людей, предрасположенных к хронической грибковой инфекции. Исследователи изучали работу иммунных клеток крови при воздействии на них грибка Candida. Самыми активными оказались гены, связанные с системой ИФН. У людей, склонных к хронической грибковой инфекции, работа части этих генов была нарушена из-за мутаций. Одни мутации нарушали выработку ИФН, другие мутации снижали биологическую активность молекул интерферона.

Как работает интерферон при грибковых инфекциях

Интерферон активирует противогрибковый ответ иммунных клеток-фагоцитов, которые уничтожают грибковые клетки и споры грибов. Грибковые клетки защищаются от внешних воздействий при помощи хитина и меланина, входящих в их клеточную мембрану. Поэтому фагоциты производят активные формы кислорода (АФК), чтобы разрушить мембрану гриба и повредить его ДНК. Интерфероны стимулируют фагоциты для производства большого количества АФК. Нарушения в работе этого механизма приводят к хроническим грибковым заболеваниям, поражению внутренних органов и сепсису.

В 2017 году американские ученые показали, что ИФН III типа необходим для противогрибкового ответа нейтрофилов – клеток врожденного иммунитета, которые уничтожают грибки и другие патогенные микроорганизмы. Мыши с генетическим нарушением ответа ИФН-III погибали от грибковой инфекции. Однако введение ИФН I типа стимулировало экспрессию ИФН-III, восстанавливало производство активных форм кислорода в фагоцитах и улучшало выживаемость.

Молодые животные и люди более восприимчивы к инвазивным микозам. Это связано с пониженной активностью нейтрофилов – они хуже уничтожают возбудителей грибковых инфекций, а также с тем, что клетки селезенки молодых животных вырабатывают меньше ИФН-гамма (интерферон II типа). Введение ИФН-гамма может восстановить активность нейтрофилов до уровня взрослых и увеличить выживаемость молодых животных.

Интерферон I типа необходим для противогрибкового иммунитета. Итальянские ученые обнаружили, что грибы Candida spp. и Saccharomyces cerevisiae вызывают в организме защитный ответ интерферона-бета. Кроме того, после внутривенного введения мышам Candida albicans большинство мышей, у которых отсутствовал рецептор ИФН-альфа/бета, умерли от бесконтрольного размножения грибков. Однако мыши с нормальной системой интерферона выжили.

Интерферон-гамма для лечения грибковых инфекций

Интерферон-гамма способствует развитию специализированных фагоцитов, которые наиболее эффективно подавляют грибковую инфекцию. В 2014 году ученые Медицинского центра университета Радбауда (Нидерланды) исследовали эффективность интерферона-гамма в составе комплексной противогрибковой терапии. У всех пациентов была тяжелая грибковая инфекция, поражающая внутренние органы, а иммунитет был подавлен. Интерферон-гамма способствовал частичному восстановлению иммунной функции. У пациентов через неделю после начала лечения вдвое увеличилось число специализированных фагоцитов, играющих важную роль в противогрибковой защите.

Интерферон-гамма эффективен против внутриклеточных и внеклеточных грибов, против диморфных грибов эндемичных микозов и против грибковых условно-патогенных микроорганизмов. Ученые Стэнфордского университета показали, что ИФН-гамма усиливает противогрибковую активность иммунных эффекторных клеток, клеток моноцитарно-макрофагальной линии и нейтрофилов. Интерферон-гамма активировал тканевые макрофаги, которые уничтожали таких возбудителей грибковых инфекций как Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis и Candida albicans, а также легочные макрофаги, уничтожающие Blastomyces, Paracoccidioides и Histoplasma. Кроме того, ИФН-гамма активировал нейтрофилы, усиливая высвобождение активных форм кислорода, которые разрушают грибок.

Ученые исследовали эффективность интерферона-гамма для лечения грибковых инфекций. Исследования проводились как на животных, так и на пациентах с микозами:

  • При хроническом паракокцидиоидомикозе введение ИФН-гамма усиливало эффект противогрибковой терапии.
  • ИФН-гамма необходим для иммунного ответа в головном мозге при криптококкозе. Криптококкоз был более тяжелым у мышей с нарушением ответа ИФН-гамма. Введение интерферона-гамма совместно с противогрибковой терапией улучшало выживаемость мышей и в 40 раз усиливало эффект противогрибкового препарата амфотерицина B.
  • В пилотном плацебо‐контролируемом исследовании ИФН-гамма вводили в дополнение к традиционной химиотерапии при криптококкозе у ВИЧ‐позитивных людей. Комбинация противогрибковых препаратов с интерфероном-гамма ускоряла стерилизацию спинномозговой жидкости и уменьшала клинические проявления микоза.
  • ИФН-гамма снижал риск системного кандидоза.

Подробнее о механизмах действия ИФН-гамма – в статье «Интерферон гамма для лечения грибковых инфекций».

Интерферон-альфа-2b для лечения молочницы

Молочница – заболевание, которое вызывают условно-патогенные грибы Candida albicans (C. albicans). В норме C. albicans присутствуют во влагалище в небольших количествах и не приводят к болезни. Однако при снижении иммунитета или нарушении микрофлоры C. albicans чрезмерно размножаются, вызывая симптомы молочницы:

  • зуд, болезненность и раздражение вульвы;
  • боль или дискомфорт во время секса или мочеиспускания;
  • выделения из влагалища, часто белые творожистые;
  • вульвовагинальное воспаление, покраснение влагалища и вульвы.

Молочницей страдают 75% женщин репродуктивного возраста. Молочницу также называют вульвовагинальным кандидозом. 85–90% случаев вульвовагинального кандидоза вызывают грибы Candida albicans. При чрезмерном размножении C. albicans нарушают слизистый барьер, что приводит к повреждению клеток.

Для лечения молочницы используют три основных класса препаратов: полиены, азолы и эхинокандины. Однако некоторые штаммы C. albicans невосприимчивы к противогрибковым препаратам. Эта проблема ставит перед учеными важную задачу – найти новые методы лечения и профилактики грибковых заболеваний.

Китайские ученые показали, что интерферон-альфа-2b необходим для противогрибкового иммунитета, подавляет размножение и рост грибов C. albicans и ускоряет восстановление эпителиальных клеток влагалища:

  • ИФН-альфа-2b повышает местный вагинальный клеточный иммунитет до заражения, стимулируя быстрый ответ на C. albicans и обеспечивая усиленную защиту эпителия влагалища.
  • ИФН-альфа-2b способствует ответу T-хелперов 17. Эти клетки поддерживают слизистые оболочки и защищают от грибковых и бактериальных инфекций.
  • ИФН-альфа-2b стимулирует секрецию не-B-клеточных антител IgG. Классическая концепция выработки антител предполагает, что IgG секретируют только В-клетки. Однако здоровые эпителиальные клетки влагалища также могут секретировать функциональные антитела IgG. Эта форма IgG участвует во врожденном иммунном ответе влагалища против грибковых инфекций, аналогично традиционным IgG, экспрессируемым В-клетками.

В другом исследовании китайские ученые оценивали эффективность рекомбинантного интерферона-альфа-2b для лечения молочницы. Исследование проводили на крысах. Интерферон-альфа-2b на 50% подавлял рост грибков Candida albicans при молочнице, уменьшал воспаление, снижал степень повреждения тканей влагалища и восстанавливал толщину эпителия, а также усиливал иммунный ответ против кандидоза.

Интерферон I типа необходим для активации противогрибкового иммунитета в эпителиальных клетках влагалища. ИФН-альфа-2b можно использовать для лечения вульвовагинального кандидоза параллельно с противогрибковыми препаратами, чтобы улучшить результаты лечения пациентов.

Детали исследования – в статье «Лечение молочницы: интерферон-альфа-2b улучшает эффект противогрибковых препаратов».

При грибковом сепсисе интерферон I типа усиливает повреждение тканей

Грибковый сепсис – системное воспаление, которое возникает в ответ на проникновение грибка в кровь. Сепсис при инвазивном кандидозе может приводить к нарушению кровоснабжения тканей и органов и к синдрому полиорганной недостаточности, включая острую почечную недостаточность. Candida – один из наиболее распространенных патогенов, которые обнаруживаются при грибковом сепсисе.

Хотя ответ интерферона I типа играет защитную роль на ранних стадиях грибковой инфекции, на более поздних стадиях ИФН-I может вызывать повреждение тканей. На ранних стадиях интерферон предотвращает развитие тяжелых кандидозных инфекций, стимулируя воспалительное действие фагоцитирующих клеток – моноцитов и нейтрофилов. Однако неконтролируемая активация этих клеток интерферонами во время сепсиса может усиливать системное воспаление и способствовать фатальному повреждению тканей.

Прогрессирующий сепсис в сочетании с почечной недостаточностью – частая причина смерти при тяжелых грибковых инфекциях. Степень повреждения почечной ткани связана с уровнем врожденного иммунного ответа. Поэтому при сепсисе ухудшает исход заболевания не столько грибок Candida, сколько неконтролируемый воспалительный ответ.

В исследовании на мышах блокировка рецептора интерферона I типа снижала активность воспалительных миелоидных клеток и делала мышей устойчивыми к смертельным кандидозным инфекциям. В том же исследовании фармакологическое подавление воспалительных моноцитов и нейтрофилов антидиабетическим препаратом пиоглитазоном уменьшало почечную иммунопатологию и улучшало выживаемость мышей.

Вывод

Интерфероны могут оказывать как положительное, так и пагубное действие при грибковых заболеваниях. При грибковом сепсисе интерферон I типа усиливает системное воспаление и способствует повреждению тканей. Улучшить исход инвазивных кандидозных инфекций может фармакологическое подавление воспалительных моноцитов и нейтрофилов.

В то же время интерферон необходим для противогрибкового иммунитета. На ранних стадиях микозов интерферон предотвращает прогрессирование заболевания.

Препараты интерферона стимулируют собственную систему интерферона человека. Интерферон универсален по своему действию и может подавлять как известные, так и новые виды грибков. Интерферон усиливает эффективность стандартной противогрибковой терапии.

Важная область применения интерферонов — профилактика грибковых заболеваний у людей с генетическими иммунными аномалиями и сниженным иммунитетом.

Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!

Кому-то она тоже будет полезной и нужной:


Источники