Содержание
- Какие факторы предрасполагают к грибковым заболеваниям
- Кандидоз связан со смертностью от коронавируса
- Осложнение коронавируса: паралич лицевого нерва, связанный с грибковой инфекцией
- Микозы и система интерферона
- Как работает интерферон при грибковых инфекциях
- Роль интерферона-гамма при кожно-слизистом и инвазивном кандидозе
- Интерфероны I, II и III типа при аспергиллезе
- Роль интерферона-гамма при криптококкозе
- Интерферон-гамма для лечения грибковых инфекций
- Интерферон I типа защищает от кандидоза кишечника
- Интерферон-альфа-2b для лечения молочницы
- При грибковом сепсисе интерферон I типа усиливает повреждение тканей
- Витамин D3 уничтожает Candida и снижает риск системного кандидоза
- Интерферон-альфа-2b и витамин D3 снижают вызванное грибком Candida воспаление слизистой влагалища у беременных
- Вывод
- Источники
Какие факторы предрасполагают к грибковым заболеваниям
Грибки сопровождают человека на протяжении всей жизни. Они могут жить на коже, слизистых оболочках, в кишечнике. Споры грибков попадают в нас при дыхании, во время еды или при травмах кожи.
Из 5 миллионов известных видов грибов вызывать заболевания у человека способны около 100 видов.
Микоз – инфекционное заболевание человека и животных, вызванное патогенным грибком. В 2010 году грибковые инфекции были на четвертом месте среди самых распространенных кожных заболеваний. Микозы поражают не только кожу, слизистые, ногти и волосы. Грибковые инфекции также могут поражать легкие и другие внутренние органы, и даже мозг.
Частота грибковых инфекций в настоящее время увеличивается. Для этого есть ряд причин:
- Применение антибиотиков широкого спектра действия. Антибиотики могут нарушать микрофлору, что позволяет грибкам бесконтрольно размножаться.
- Металлические и пластиковые протезы – благоприятная среда для грибков.
- Инвазивные процедуры и мониторинг, которые открывают путь для грибковых инфекций.
- Парентеральное питание (через вену), которое обеспечивает питательными веществами и грибки.
- Подавленный иммунитет при аутоиммунных и ревматологических заболеваниях.
- Химиотерапия рака.
- Трансплантация внутренних органов.
- СПИД.
- Наркомания.
- Туризм в страны с жарким климатом, где встречаются эндемические микозы.
Кроме того, появились новые группы риска – пациенты с тяжелой формой грибковых заболеваний, связанных с респираторными вирусами, а также пациенты, получающие лечение моноклональными антителами или ингибиторами янус-киназы при аутоиммунных, воспалительных или опухолевых заболеваниях. Здоровью человека угрожает также новый вид грибов – Candida auris, который обладает лекарственной устойчивостью. Грибы могут вызывать поверхностные и опасные для жизни инвазивные инфекции, особенно у людей с ослабленным иммунитетом.
Смертность от тяжелых грибковых инфекций, которые поражают органы и системы организма, составляет 85-90%.
Часто лечение микозов неэффективно, так как у грибковых инфекций нет специфичных признаков и симптомов, диагностические тесты недостаточно надежны, а противогрибковые препараты слабы или обладают недостаточно широким спектром действия. Поэтому для лечения грибковых заболеваний необходимы новые методы.
Чтобы усилить эффективность лечения микозов, можно стимулировать противогрибковую активность иммунных клеток, воздействуя на систему интерферона.
Кандидоз связан со смертностью от коронавируса
Коронавирус повышает восприимчивость к грибковой инфекции. Чрезмерное производство провоспалительных цитокинов при COVID-19 может приводить к гиперактивации иммунной системы, способствуя повреждению тканей и грибковой инвазии. Также кандидозу способствует снижение уровня лимфоцитов, которое наблюдается у пациентов с COVID-19. Вероятность кандидоза увеличивают прием кортикостероидов и противомикробных препаратов и внутривенные катетеры.
Греческие ученые исследовали образцы тканей тела 1536 пожилых пациентов, госпитализированных с коронавирусом. У 4,5% пациентов был обнаружен грибок Candida. Чаще всего грибок Candida обнаруживался в образцах мочи и не был связан с инвазивным кандидозом. Однако у 0,8% пациентов подтвердился инвазивный кандидоз – грибок Candida был обнаружен в крови и бронхах.
Инвазивный кандидоз ухудшает течение коронавируса и повышает смертность. По сравнению с остальными пациентами с COVID-19, пациенты с положительным анализом на Candida были старше и дольше находились в больнице (22 дня), общая смертность у них была выше (34,8%). Анализ на Candida может быть важен для определения риска смертности у пациентов с COVID-19.
Детали исследования – в статье «Грибковые инфекции при коронавирусе». Исследование опубликовано в журнале Diagnostics.
Осложнение коронавируса: паралич лицевого нерва, связанный с грибковой инфекцией
Грибковые инфекции – одно из осложнений COVID-19. Мукормикоз – грибковая инфекция, которая развивается в условиях подавленного иммунитета. Коронавирус связан с состоянием иммуносупрессии – фактором, который предрасполагает к грибковой инфекции.
Наиболее распространенная форма мукормикоза – риноцеребральная (30-50% случаев). Среди симптомов – односторонняя головная боль за глазом, отек области глаза и паралич лицевого нерва.
60-80% случаев мукормикоза наблюдается у пациентов с сахарным диабетом. Сахарный диабет связан с иммунодефицитом. Гипергликемия стимулирует размножение грибка, а также снижает фагоцитарную активность, позволяя грибку расти. У пациентов с неконтролируемым диабетом и мукормикозом паралич лицевого нерва встречается в 11% случаев.
Также паралич лицевого нерва – одно из осложнений коронавируса. Американские ученые описали случаи трех пациентов с диабетом, у которых после коронавируса возник паралич лицевого нерва и был обнаружен мукормикоз. Риноцеребральный мукормикоз поражал крыловидно-небную ямку и мог распространиться на лицевой нерв. Мукормикоз, гипергликемия и недавно перенесенный коронавирус сопутствовали параличу лицевого нерва у всех трех пациентов.
Расширение крыловидно-небной ямки, заметное на МРТ, можно использовать для выявления поражения лицевого нерва.
Детали исследования – в статье «Осложнение коронавируса: паралич лицевого нерва, связанный с грибковой инфекцией». Исследование опубликовано в журнале The Cureus Journal of Medical Science.
Микозы и система интерферона
Интерфероны (ИФН, IFN) – молекулы, которые запускают иммунный ответ против возбудителей инфекций.
Предрасположенность к грибковой инфекции зависит от работы системы интерферона. В 2013 году группа ученых из ведущих университетов США и Нидерландов сравнила работу генов здоровых добровольцев и людей, предрасположенных к хронической грибковой инфекции. Исследователи изучали работу иммунных клеток крови при воздействии на них грибка Candida. Самыми активными оказались гены, связанные с системой ИФН. У людей, склонных к хронической грибковой инфекции, работа части этих генов была нарушена из-за мутаций. Одни мутации нарушали выработку ИФН, другие мутации снижали биологическую активность молекул интерферона.
Для защиты от грибковых инфекций нужен тонкий баланс интерферона I типа
Проникая в организм, грибки активируют рецептор распознавания грибковых патогенов Dectin-1 на поверхности дендритных клеток, на короткое время стимулируя выработку небольшого количества ИФН-бета. При активации Dectin-1 дендритные клетки изменяют функции T-хелперов (Th-клеток) для формирования иммунного ответа.
В нормальных условиях – под воздействием небольшого количества ИФН-бета – T-хелперы развиваются в непатогенные клетки Th17. Эти клетки вырабатывают провоспалительный цитокин IL-17 и противовоспалительный цитокин IL-10, способствуя подавлению грибковой инфекции, но не вызывая повреждения тканей.
Однако если интерферона I типа слишком много или нарушена работа рецептора интерферона, то развивается повышенное количество патогенных клеток Th17. Эти клетки вырабатывают провоспалительные цитокины IL-17 и ИФН-гамма, вызывая воспаление и повреждение тканей.
Патогенные клетки Th17 развиваются, потому что при нарушении ответа интерферона дендритные клетки перестают вырабатывать цитокин TGFβ, который необходим для развития непатогенных клеток Th17. TGFβ блокирует выработку провоспалительного цитокина ИФН-гамма в Т-клетках.
Таким образом, ошибки в передаче сигналов Dectin-1 и/или нарушение ответа интерферона I типа могут привести к развитию тяжелых грибковых инфекций. Восстановление нормального ответа ИФН-I может ослабить патогенез заболевания.
Детали исследования об ответе интерферона при грибковых инфекциях – в статье «Чтобы победить грибок, нужен тонкий баланс интерферона I типа». Исследование опубликовано в журнале Nature Immunology.
Как работает интерферон при грибковых инфекциях
Интерферон активирует противогрибковый ответ иммунных клеток-фагоцитов, которые уничтожают грибковые клетки и споры грибов. Грибковые клетки защищаются от внешних воздействий при помощи хитина и меланина, входящих в их клеточную мембрану. Поэтому фагоциты производят активные формы кислорода (АФК), чтобы разрушить мембрану гриба и повредить его ДНК. Интерфероны стимулируют фагоциты для производства большого количества АФК. Нарушения в работе этого механизма приводят к хроническим грибковым заболеваниям, поражению внутренних органов и сепсису.
В 2017 году американские ученые показали, что ИФН III типа необходим для противогрибкового ответа нейтрофилов – клеток врожденного иммунитета, которые уничтожают грибки и другие патогенные микроорганизмы. Мыши с генетическим нарушением ответа ИФН-III погибали от грибковой инфекции. Однако введение ИФН I типа стимулировало экспрессию ИФН-III, восстанавливало производство активных форм кислорода в фагоцитах и улучшало выживаемость.
Молодые животные и люди более восприимчивы к инвазивным микозам. Это связано с пониженной активностью нейтрофилов – они хуже уничтожают возбудителей грибковых инфекций, а также с тем, что клетки селезенки молодых животных вырабатывают меньше ИФН-гамма (интерферон II типа). Введение ИФН-гамма может восстановить активность нейтрофилов до уровня взрослых и увеличить выживаемость молодых животных.
Однако интерферон I типа при инвазивных грибковых инфекциях может играть пагубную роль:
- При инфекции Candida parapsilosis ИФН-I запускал выработку IL-27, который ухудшал клиренс грибка.
- Через 7 дней после заражения Candida glabrata ИФН-I способствовал хронической грибковой инфекции, хотя на более поздних стадиях инфекции такого эффекта не было.
При системных грибковых инфекциях интерфероны I типа ухудшают течение заболевания, вмешиваясь в процессы противогрибковой защиты:
- ИФН-β запускал экспрессию ISG IFIT2, а IFIT2 подавлял выработку активных форм кислорода, которые клетки используют для уничтожения грибка. У мышей ИФН-β способствовал патологии и смерти от кандидоза.
- При инфекции Candida glabrata ИФН-I приводил к накоплению железа в макрофагах – клетках, которые захватывают и переваривают грибок. После того как макрофаги захватывали Candida glabrata, грибок получал доступ к железу, что способствовало размножению грибка внутри клеток и защищало его от иммунного ответа.
Интерферон I типа необходим для противогрибкового иммунитета. Итальянские ученые обнаружили, что грибы Candida spp. и Saccharomyces cerevisiae вызывают в организме защитный ответ интерферона-бета. Кроме того, после внутривенного введения мышам Candida albicans большинство мышей, у которых отсутствовал рецептор ИФН-альфа/бета, умерли от бесконтрольного размножения грибков. Однако мыши с нормальной системой интерферона выжили.
Гены, связанные с ИФН-I, важны для противогрибковой защиты человека. Мутации в генах, связанных с ИФН-I, повышают вероятность проникновения грибка в кровь:
- MDA5 – один из рецепторов, запускающих ответ ИФН-I. Мутации гена IFIH1, который кодирует рецептор MDA5, повышают восприимчивость к кандидозу и аспергиллезу.
- В защите от аспергиллеза участвует ИФН-I, который секретируется после активации рецепторов распознавания образов TLR3 и Dectin-1. ИФН-I вырабатывается при легочной инфекции Aspergillus fumigatus и стимулирует противогрибковое действие нейтрофилов через передачу сигналов ИФН-III.
Детали обзора об ответе ИФН-I на инфекции Candida и Aspergillus fumigatus – в статье «Как действуют интерфероны I типа при грибковых заболеваниях». Обзор опубликован в журнале PLOS Pathogens.
Роль интерферона-гамма при кожно-слизистом и инвазивном кандидозе
Дрожжевой грибок Candida (в первую очередь Candida albicans) обитает в желудочно-кишечном и репродуктивном трактах у большинства людей, не причиняя вреда. Когда нарушается работа иммунной системы или баланс микробиоты, Candida превращается в патоген и может вызывать кожно-слизистые грибковые инфекции, а также проникать в кровоток и вызывать инвазивный кандидоз, заражая глубоко расположенные органы – печень, селезенку и почки.
Для защиты от кожно-слизистого кандидоза необходимы врожденные и адаптивные лимфоциты, а для защиты от инвазивного кандидоза – миелоидные фагоциты. Так, больные ВИЧ/СПИД с низким уровнем Т-хелперов имеют повышенный риск развития кожно-слизистого кандидоза, тогда как пациенты со сниженным уровнем нейтрофилов (фагоцитов) подвержены инвазивному кандидозу, но не наоборот.
Кожно-слизистый кандидоз
Кожно-слизистый кандидоз клинически проявляется как орофарингеальный кандидоз (ОФК), кандидоз пищевода или вульвовагинальный кандидоз (ВВК).
Для защиты от кожно-слизистого кандидоза необходим провоспалительный цитокин IL-17, который вырабатывают клетки TH17. Кожно-слизистый кандидоз связан со снижением уровня циркулирующих клеток TH17 и чрезмерным ответом интерферона-гамма (ИФН-гамма).
При аутоиммунных заболеваниях кожно-слизистому кандидозу способствует иммунопатология слизистой оболочки с ослабленным или чрезмерным ответом IL-17, а также нейтрализующие антитела к IL-17, которые связаны с хроническим кожно-слизистым кандидозом (ХКСК).
Избыточная продукция ИФН-гамма Т-клетками слизистой оболочки может повышать восприимчивость к ОФК, вызывая воспаление и разрушение эпителиального барьера. Подавление сигналов ИФН-гамма улучшает симптоматику.
Инвазивный кандидоз
С развитием инвазивного кандидоза связан прием антибиотиков. Антибиотики широкого спектра действия вызывают дисбиоз кишечника, нарушают кишечный иммунный ответ, снижают уровень TH17 в кишечнике и подавляют местную выработку противомикробных пептидов, усиливая колонизацию кишечника Candida и способствуя проникновению грибка во внутренние органы.
Иммуносупрессия – например, вызванная химиотерапией нейтропения или прием кортикостероидов – ослабляет противогрибковый ответ миелоидных фагоцитов и способствует инвазии Candida.
Хотя нейтрофилы являются защитными во время инвазивного кандидоза, их избыточное накопление и активация могут также иметь вредные эффекты. Это наблюдается у пациентов с нейтропенией после восстановления нейтрофилов. ИФН-гамма способствует активации нейтрофилов и их миграции к очагу инфекции. Нейтрофилы высвобождают цитокины, которые усиливают воспаление. В этой ситуации кортикостероиды облегчают воспаление и клинические симптомы.
Исследование опубликовано в журнале Nature Reviews Immunology.
Интерфероны I, II и III типа при аспергиллезе
Аспергиллез – связанная с подавленным иммунитетом опасная для жизни грибковая инфекция, которая развивается после вдыхания вездесущих плесеней Aspergillus, в первую очередь Aspergillus fumigatus.
Аспергиллез может развиться у людей со сниженным уровнем или нарушением функций миелоидных фагоцитов – например при нейтропении, у пациентов, получающих кортикостероиды или перенесших трансплантацию стволовых клеток, у пациентов с тяжелым гриппом или пневмонией COVID-19.
Для защиты от аспергиллеза необходимы миелоидные фагоциты. Аспергиллез – частая инфекция при хронической гранулематозной болезни, которая связана с нарушением функций фагоцитов. При хронической гранулематозной болезни фагоциты плохо продуцируют активные формы кислорода (АФК), которые нужны для подавления бактерий и грибков.
ИФН-гамма стимулирует продукцию АФК фагоцитами. Поэтому рекомбинантный ИФН-гамма был одобрен для использования в качестве иммунотерапии для профилактики инвазивных, в том числе грибковых, инфекций у пациентов с хронической гранулематозной болезнью.
Передача сигналов интерферонов I и III типа необходима для противогрибковой защиты, так как усиливает продукцию АФК нейтрофилами, стимулируя уничтожение грибков. Для передачи сигналов ИФН необходима янус-киназа. Ингибиторы янус-киназы способствуют развитию аспергиллеза.
Исследование опубликовано в журнале Nature Reviews Immunology.
Роль интерферона-гамма при криптококкозе
Криптококкоз вызывают дрожжевые грибки Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii:
- C. neoformans встречается чаще и обычно вызывает менингоэнцефалит у пациентов с ослабленным иммунитетом с истощением или дисфункцией Т-хелперов. Часто криптококковый менингоэнцефалит поражает пациентов со СПИД и остается распространенной причиной смерти в районах, где недоступны антиретровирусная терапия и противогрибковые препараты. Однако заболеваемость криптококковым менингоэнцефалитом растет и среди неинфицированных ВИЧ людей.
- Напротив,C. gattii обычно вызывает заболевание легких у людей с нормальным иммунитетом и редко поражает людей с ВИЧ/СПИД.
Cryptococcus часто присутствует в помете голубей и других диких птиц. Криптококкоз развивается при вдыхании пыли зараженной грибками почвы.
От размножения грибка в легких и заражения других тканей организма защищают резидентные легочные макрофаги. Активацию макрофагов и уничтожение грибка обеспечивает ИФН-гамма, который продуцируют T-хелперы.
Нарушение продукции ИФН-гамма Т-клетками приводит к неспособности макрофагов уничтожать грибок. Также криптококкоз развивается у пациентов с нейтрализующими аутоантителами к ИФН-гамма. Возможное лечение для этих пациентов – препараты, которые истощают В-клетки и плазматические клетки, секретирующие антитела.
Риск криптококкоза повышает прием следующих лекарственных препаратов:
- Ингибиторы янус-киназы – блокируют передачу сигналов рецептора ИФН-гамма.
- Ингибиторы TNF – нарушают продукцию ИФН-гамма и образование очагов воспаления.
- Ингибиторы тирозинкиназы Брутона – нарушают активацию макрофагов.
Нарушение передачи сигналов ИФН-гамма в макрофагах ухудшает выработку ими оксида азота, который необходим для уничтожения грибков. Это позволяет Cryptococcus выживать после поглощения фагоцитом. У больных ВИЧ/СПИД недостаток Т-хелперов, макрофагов и провоспалительных цитокинов ИФН-гамма и TNF в спинномозговой жидкости связан с тяжелым криптококкозом в центральной нервной системе (ЦНС). Т-клеточный ответ с выработкой ИФН-гамма и TNF связан с увеличением выживаемости.
ИФН-гамма повышает противогрибковую активность макрофагов у пациентов с ВИЧ/СПИД в отсутствие Т-хелперов. Иммунотерапия ИФН-гамма быстро снижает грибковую нагрузку в спинномозговой жидкости, улучшая выживаемость пациентов.
Хотя T-хелперы имеют решающее значение для борьбы с грибками, эти клетки могут также ухудшать течение криптококкоза у пациентов без ВИЧ либо пациентов с воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ВСВИ, IRIS) при ВИЧ. ВСВИ – опасное для жизни осложнение после начала антиретровирусной терапии.
У пациентов без ВИЧ с криптококкозом наблюдается значительная инфильтрация в ЦНС T-хелперов, имеющих на поверхности рецептор CXCR3. Один из белков, с которым связывается рецептор CXCR3 – белок CXCL10, который вырабатывается в ответ на ИФН-гамма. Когда рецептор CXCR3 связывается с белком CXCL10, в очаг инфекции привлекаются T-хелперы и макрофаги. Инфильтрация в ЦНС T-хелперов у пациентов без ВИЧ с криптококкозом была связана с высокими уровнями белка CXCL10 в спинномозговой жидкости. Хотя привлечение тканевых макрофагов к месту инфекции нарушено не было, эти макрофаги приобретали противовоспалительные свойства, а фагоцитоз грибков был нарушен. В результате у пациентов без ВИЧ с криптококкозом развивалось повреждение нейронов. В исследовании на мышах с криптококкозом, не связанным с ВИЧ, подавление CXCR3 противостояло привлечению T-хелперов в ЦНС и увеличивало выживаемость.
Пациенты со СПИД с ВСВИ имеют повышенное количество T-хелперов 1 типа и повышенный уровень ИФН-гамма в сыворотке по сравнению с пациентами без ВСВИ. В мышиной модели криптококкоза при ВСВИ ИФН-гамма-продуцирующих Т-хелперов было достаточно, чтобы вызвать отек головного мозга и повреждение ЦНС.
Исследование опубликовано в журнале Nature Reviews Immunology.
Интерферон-гамма для лечения грибковых инфекций
Интерферон-гамма способствует развитию специализированных фагоцитов, которые наиболее эффективно подавляют грибковую инфекцию. В 2014 году ученые Медицинского центра университета Радбауда (Нидерланды) исследовали эффективность интерферона-гамма в составе комплексной противогрибковой терапии. У всех пациентов была тяжелая грибковая инфекция, поражающая внутренние органы, а иммунитет был подавлен. Интерферон-гамма способствовал частичному восстановлению иммунной функции. У пациентов через неделю после начала лечения вдвое увеличилось число специализированных фагоцитов, играющих важную роль в противогрибковой защите.
Интерферон-гамма эффективен против внутриклеточных и внеклеточных грибов, против диморфных грибов эндемичных микозов и против грибковых условно-патогенных микроорганизмов. Ученые Стэнфордского университета показали, что ИФН-гамма усиливает противогрибковую активность иммунных эффекторных клеток, клеток моноцитарно-макрофагальной линии и нейтрофилов. Интерферон-гамма активировал тканевые макрофаги, которые уничтожали таких возбудителей грибковых инфекций как Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis и Candida albicans, а также легочные макрофаги, уничтожающие Blastomyces, Paracoccidioides и Histoplasma. Кроме того, ИФН-гамма активировал нейтрофилы, усиливая высвобождение активных форм кислорода, которые разрушают грибок.
Ученые исследовали эффективность интерферона-гамма для лечения грибковых инфекций. Исследования проводились как на животных, так и на пациентах с микозами:
- При хроническом паракокцидиоидомикозе введение ИФН-гамма усиливало эффект противогрибковой терапии.
- ИФН-гамма необходим для иммунного ответа в головном мозге при криптококкозе. Криптококкоз был более тяжелым у мышей с нарушением ответа ИФН-гамма. Введение интерферона-гамма совместно с противогрибковой терапией улучшало выживаемость мышей и в 40 раз усиливало эффект противогрибкового препарата амфотерицина B.
- В пилотном плацебо‐контролируемом исследовании ИФН-гамма вводили в дополнение к традиционной химиотерапии при криптококкозе у ВИЧ‐позитивных людей. Комбинация противогрибковых препаратов с интерфероном-гамма ускоряла стерилизацию спинномозговой жидкости и уменьшала клинические проявления микоза.
- ИФН-гамма снижал риск системного кандидоза.
Подробнее о механизмах действия ИФН-гамма – в статье «Интерферон гамма для лечения грибковых инфекций».
Интерферон I типа защищает от кандидоза кишечника
За формирование врожденного иммунитета на поверхностях слизистой оболочки отвечают эпителиальные клетки. Они обеспечивают толерантность в случае безвредных микробов или запуск защитной реакции в случае инфекции.
ИФН-I регулируют эпителиальные реакции и могут быть как про-, так и противовоспалительными. Кишечные клетки реагируют на передачу сигналов ИФН-I, позволяя иммунной системе различать безвредные микроорганизмы и патогены.
Пробиотики увеличивают выработку ИФН-α в кишечнике, сдерживая воспаление и формируя состав кишечной микробиоты, за счет чего подавляют рост грибков Candida.
Интерферон-альфа-2b для лечения молочницы
Молочница – заболевание, которое вызывают условно-патогенные грибы Candida albicans (C. albicans). В норме C. albicans присутствуют во влагалище в небольших количествах и не приводят к болезни. Однако при снижении иммунитета или нарушении микрофлоры C. albicans чрезмерно размножаются, вызывая симптомы молочницы:
- зуд, болезненность и раздражение вульвы;
- боль или дискомфорт во время секса или мочеиспускания;
- выделения из влагалища, часто белые творожистые;
- вульвовагинальное воспаление, покраснение влагалища и вульвы.
Молочницей страдают 75% женщин репродуктивного возраста. Молочницу также называют вульвовагинальным кандидозом. 85–90% случаев вульвовагинального кандидоза вызывают грибы Candida albicans.
На ранней стадии инфекции Candida слизистая оболочка влагалища реагирует передачей сигналов ИФН-I и стимуляцией экспрессии ISG. На этой стадии эпителий еще не поврежден, а грибок не приносит вреда. При чрезмерном размножении Candida уровень ИФН-I уже не повышается, грибки нарушают слизистый барьер, что приводит к повреждению клеток.
При молочнице различные типы ИФН-I вырабатываются по-разному:
- Здоровые женщины имеют более высокие уровни IFN-β во влагалищной жидкости по сравнению с женщинами с вульвовагинальным кандидозом.
- Однако уровень ИФН-α повышен у пациенток с вульвовагинальным кандидозом.
Для лечения молочницы используют три основных класса препаратов: полиены, азолы и эхинокандины. Однако некоторые штаммы C. albicans невосприимчивы к противогрибковым препаратам. Эта проблема ставит перед учеными важную задачу – найти новые методы лечения и профилактики грибковых заболеваний.
Китайские ученые показали, что интерферон-альфа-2b необходим для противогрибкового иммунитета, подавляет размножение и рост грибов C. albicans и ускоряет восстановление эпителиальных клеток влагалища:
- ИФН-альфа-2b повышает местный вагинальный клеточный иммунитет до заражения, стимулируя быстрый ответ на C. albicans и обеспечивая усиленную защиту эпителия влагалища.
- ИФН-альфа-2b способствует ответу T-хелперов 17. Эти клетки поддерживают слизистые оболочки и защищают от грибковых и бактериальных инфекций.
- ИФН-альфа-2b стимулирует секрецию не-B-клеточных антител IgG. Классическая концепция выработки антител предполагает, что IgG секретируют только В-клетки. Однако здоровые эпителиальные клетки влагалища также могут секретировать функциональные антитела IgG. Эта форма IgG участвует во врожденном иммунном ответе влагалища против грибковых инфекций, аналогично традиционным IgG, экспрессируемым В-клетками.
В другом исследовании китайские ученые оценивали эффективность рекомбинантного интерферона-альфа-2b для лечения молочницы. Исследование проводили на крысах. Интерферон-альфа-2b на 50% подавлял рост грибков Candida albicans при молочнице, уменьшал воспаление, снижал степень повреждения тканей влагалища и восстанавливал толщину эпителия, а также усиливал иммунный ответ против кандидоза.
Интерферон I типа необходим для активации противогрибкового иммунитета в эпителиальных клетках влагалища. ИФН-альфа-2b можно использовать для лечения вульвовагинального кандидоза параллельно с противогрибковыми препаратами, чтобы улучшить результаты лечения пациентов.
Детали исследования – в статье «Лечение молочницы: интерферон-альфа-2b улучшает эффект противогрибковых препаратов».
При грибковом сепсисе интерферон I типа усиливает повреждение тканей
Грибковый сепсис – системное воспаление, которое возникает в ответ на проникновение грибка в кровь. Сепсис при инвазивном кандидозе может приводить к нарушению кровоснабжения тканей и органов и к синдрому полиорганной недостаточности, включая острую почечную недостаточность. Candida – один из наиболее распространенных патогенов, которые обнаруживаются при грибковом сепсисе.
Хотя ответ интерферона I типа играет защитную роль на ранних стадиях грибковой инфекции, на более поздних стадиях ИФН-I может вызывать повреждение тканей. На ранних стадиях интерферон предотвращает развитие тяжелых кандидозных инфекций, стимулируя воспалительное действие фагоцитирующих клеток – моноцитов и нейтрофилов. Однако неконтролируемая активация этих клеток интерферонами во время сепсиса может усиливать системное воспаление и способствовать фатальному повреждению тканей.
Прогрессирующий сепсис в сочетании с почечной недостаточностью – частая причина смерти при тяжелых грибковых инфекциях. Степень повреждения почечной ткани связана с уровнем врожденного иммунного ответа. Поэтому при сепсисе ухудшает исход заболевания не столько грибок Candida, сколько неконтролируемый воспалительный ответ.
В исследовании на мышах блокировка рецептора интерферона I типа снижала активность воспалительных миелоидных клеток и делала мышей устойчивыми к смертельным кандидозным инфекциям. В том же исследовании фармакологическое подавление воспалительных моноцитов и нейтрофилов антидиабетическим препаратом пиоглитазоном уменьшало почечную иммунопатологию и улучшало выживаемость мышей.
Витамин D3 уничтожает Candida и снижает риск системного кандидоза
Кандидемия – заражение крови грибком Candida, наиболее распространенная системная грибковая инфекция. За последнее десятилетие резко возросла распространенность кандидемии в детских отделениях интенсивной терапии (ОИТ). Кандидемия часто приводит к тяжелому заболеванию и повышает смертность среди госпитализированных больных.
Для лечения системных грибковых инфекций обычно используется амфотерицин B. Но амфотерицин B может вызывать тяжелые побочные эффекты, воздействуя не только на грибковые мембраны, но и на мембраны клеток организма и разрушая их. Кроме того, в последние несколько лет в клинической практике встречались случаи кандидоза, устойчивого к лечению противогрибковыми препаратами. Поэтому важно найти новые лекарства для лечения микозов, которые смогут не только подавить рост грибка, но и уничтожить его.
Прием витамина D во время антибактериальной терапии поможет предотвратить заражение Candida:
- Лабораторное исследование алжирских ученых показало, что 100 мг/мл витамина D3 значительно подавляли рост Candida albicans. Противогрибковый эффект может быть связан с тем, что витамин D3 – жирорастворимый, и поэтому может изменять целостность клеточной мембраны, основной компонент которой – жиры.
- Клиническое исследование китайских ученых показало, что йогурт с добавлением витамина D3 снижал распространенность кандидемии и кандидурии, а также уменьшал продолжительность пребывания в ОИТ. Участники исследования – дети, получавшие антибиотик широкого спектра действия и находящиеся в ОИТ.
Детали исследований – в статье «Витамин D3 — новое средство против грибковых инфекций». Источники – журналы ScienceDirect и The Journal of Human Nutrition and Dietetics.
Интерферон альфа-2b и витамин D снижают вызванное грибком Candida воспаление слизистой влагалища у беременных
У беременных часто возникает дефицит витамина D – при вагинальных инфекциях он наблюдается в более 50% случаев. Дефицит витамина D может привести к усилению воспалительных реакций, провоцируя более тяжелое течение инфекционных заболеваний и создавая риск для плода. При лечении инфекционных заболеваний у беременных важно восстановить баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. В клинической практике для этого применяются препараты интерферона α-2b.
Российские ученые исследовали, как влияют на уровень воспаления и противовирусную защиту витамин D и интерферон α-2b в составе комплексного лечения вагинальных инфекций у беременных. Чаще всего у беременных наблюдалось воспаление слизистой оболочки влагалища, вызванное грибком Candida albicans. Беременные получали антибактериальную терапию.
Как витамин D, так и интерферон альфа-2b в дополнение к антибактериальной терапии уменьшали воспаление, снижая уровень провоспалительного цитокина IL-8 до уровня здоровых беременных. Витамин D повышал уровень интерферона-гамма и усиливал антимикробную защиту – беременные, принимавшие витамин D, в 11 раз реже страдали острыми респираторными инфекциями.
Детали исследования – в статье «Интерферон альфа-2b и витамин D снижают воспаление при вагинальных инфекциях у беременных». Исследование опубликовано в журнале «Инфекция и иммунитет».
Вывод
Интерфероны могут оказывать как положительное, так и пагубное действие при грибковых заболеваниях:
- Лечение ИФН-I может быть полезным при кандидозе слизистых оболочек, но не при системном.
- При вульвовагинальном кандидозе ИФН-α повышает устойчивость эпителия к инфекции и уменьшает воспаление.
- При аспергиллезе ИФН-I улучшают противогрибковый иммунитет и исход заболевания.
- ИФН-I важны для поддержания кишечного барьера и могут уменьшить проникновение Candida albicans через кишечный барьер.
- При грибковом сепсисе интерферон I типа усиливает системное воспаление и способствует повреждению тканей. Улучшить исход инвазивных кандидозных инфекций может фармакологическое подавление воспалительных моноцитов и нейтрофилов.
В то же время интерферон необходим для противогрибкового иммунитета. На ранних стадиях микозов интерферон предотвращает прогрессирование заболевания.
Препараты интерферона стимулируют собственную систему интерферона человека. Интерферон универсален по своему действию и может подавлять как известные, так и новые виды грибков. Интерферон усиливает эффективность стандартной противогрибковой терапии.
Важная область применения интерферонов — профилактика грибковых заболеваний у людей с генетическими иммунными аномалиями и сниженным иммунитетом.
Полезная статья, нужная информация? Поделитесь ею!
Кому-то она тоже будет полезной и нужной:
Источники
- Immune responses to human fungal pathogens and therapeutic prospects
- Functional genomics identifies type I interferon pathway as central for host defense against Candida albicans
- Type III interferon is a critical regulator of innate antifungal immunity
- Interferon-gamma as adjunctive immunotherapy for invasive fungal infections: a case series
- Interferon‐γ as an Antifungal
- Therapeutic effectiveness of type I interferon in vulvovaginal candidiasis
- Recombinant Human IFNα-2b Response Promotes Vaginal Epithelial Cells Defense against Candida albicans
- The network interplay of interferon and Toll-like receptor signaling pathways in the anti-Candida immune response
- Type I Interferons Promote Fatal Immunopathology by Regulating Inflammatory Monocytes and Neutrophils during Candida Infections
- Type I interferons during host–fungus interactions: Is antifungal immunity going viral?
- Anti-fungal role for type I IFN as dectin-1 triggers non-pathogenic TH17 cell development
- Candida Species Isolation from Hospitalized Patients with COVID-19 – A Retrospective Study
- Facial Nerve Palsy as Complication in COVID-19 Associated Mucormycosis: A Case Series
- Vitamin D3 a new drug against Candida albicans
- Vitamin D-supplemented yogurt drink reduces Candida infections in a paediatric intensive care unit: a randomised, placebo-controlled clinical trial
- Влияние витамина D и интерферона α-2b на цитокиновый статус беременных с вагинальными инфекциями