Инвазивные грибковые заболевания встречаются редко, но почти всегда протекают тяжело и часто заканчиваются летально. По оценкам, грибковые инфекции ежегодно уносят 3,8 миллиона жизней во всем мире. Их распространенность растет из-за увеличения количества людей с ослабленным иммунитетом и ВИЧ. Диагностировать и лечить такие инфекции сложно: терапия обычно требует длительного курса противогрибковых препаратов и во многом зависит от основных заболеваний и степени иммуносупрессии. При этом лицензированных вакцин против грибковых инфекций до сих пор не существует.
Недавнее исследование показало, что эндоглюканаза 2 (Eng2) — фермент, присутствующий в Blastomyces, Coccidioides и Histoplasma spp., — способна запускать защитный иммунный ответ. В экспериментах на мышах с гуманизированной иммунной системой введение Eng2 приводило к формированию защиты от грибковой инфекции. Более того, у людей, перенесших эти микозы, были обнаружены CD4 Т-клетки, реагирующие на Eng2. Это означает, что во время грибковой инфекции иммунная система распознает данный фермент и формирует к нему клеточную иммунную память. Таким образом, Eng2 представляет интерес не только как кандидатный антиген для противогрибковых вакцин, но и как инструмент диагностики и эпидемиологических исследований в эндемичных регионах.
При этом Eng2 не является универсальным антигеном. Хотя этот фермент присутствует у всех трех грибков, различия в его аминокислотной последовательности исключают перекрестную защиту. Иммунизация Eng2 одного вида грибка не защищала мышей от заражения другими видами. В то же время введение видоспецифического варианта Eng2 надежно защищало от соответствующего грибка. Это указывает на то, что вакцина, основанная на одном варианте Eng2, не сможет предотвратить все три микоза.
Тем не менее, это ограничение не является принципиальным. Его можно преодолеть, создав поливалентную вакцину, включающую Eng2 от каждого вида грибка, по аналогии с уже разработанными вакцинами от антигенно вариабельных бактериальных патогенов.
Противогрибковые вакцины и естественный иммунитет формируют многослойную защиту
Eng2 дополняет обширный перечень грибковых антигенов, для которых уже показана способность вызывать защитный иммунный ответ. В экспериментальных вакцинах успешно использовались полисахариды, ферменты и белки клеточной стенки разных патогенных грибов. В целом известно множество грибковых антигенов, которые способны формировать защитный иммунитет, и десятки кандидатов в вакцины показали эффективность на животных моделях.
Один из парадоксов в медицинской микологии заключается в том, что грибковые инфекции трудно лечить, но от них сравнительно легко защититься. Приобретенный иммунитет к грибкам устроен многослойно и задействует обе ветви адаптивного иммунного ответа — гуморальную и клеточную, что обеспечивает избыточность защиты. Например, в моделях криптококкоза защитный эффект удавалось получить как с помощью вакцин, стимулирующих только ответ антител, так и с помощью вакцин, активирующих только Т-клеточный иммунитет.
Относительный успех экспериментальных противогрибковых вакцин резко контрастирует с трудностями разработки вакцин против других патогенов, таких как ВИЧ, вирусы простого герпеса, Mycobacterium tuberculosis или Plasmodium falciparum. Хотя связь между вирулентностью возбудителя и успешностью вакцины пока изучена недостаточно, привлекает внимание одно различие. Для патогенов, вызывающих заболевания у иммунологически сохранных людей, разработка вакцин оказывается наиболее сложной. Напротив, для большинства патогенных грибков, которые вызывают тяжелые инвазивные инфекции главным образом у пациентов с ослабленным иммунитетом, существуют перспективные кандидаты в вакцины.
В этом контексте вакцину можно рассматривать как дополнительный уровень защиты поверх естественного иммунитета. У иммунологически сохранных людей даже при контакте с высокопатогенными микробами не всегда развивается заболевание, что указывает на изначально высокую эффективность антимикробной защиты. Следовательно, патогены, способные преодолевать полноценный иммунитет, могут быть менее чувствительны к вакцинной профилактике. В то же время микробы, вызывающие тяжелые инфекции преимущественно у людей с ослабленным иммунитетом, включая патогенные грибы, потенциально лучше поддаются вакцинному контролю.
Противогрибковые вакцины будут полезны людям с ослабленным иммунитетом
Человек в целом хорошо защищен от инвазивных грибковых инфекций. Эту устойчивость связывают, во-первых, с высокой температурой тела у млекопитающих, которая создает неблагоприятные условия для роста большинства грибов, и, во-вторых, с эффективно работающим иммунитетом, включающим врожденные и адаптивные механизмы защиты. Поэтому инвазивные грибковые инфекции развиваются главным образом у людей с ослабленным иммунитетом, которые сегодня составляют около 6,6% населения США.
Это создает дополнительную проблему для вакцинопрофилактики. Вакцина должна обеспечивать защитный эффект именно для людей с ослабленным иммунитетом, то есть в условиях, когда иммунный ответ изначально низкий. Однако опыт применения вакцин против вируса ветряной оспы, коронавируса и других инфекций показывает, что даже у таких пациентов можно вызвать иммунный ответ, достаточный для частичной защиты или смягчения течения болезни. Для патогенных грибов, которые редко вызывают заболевание у людей с сохранным иммунитетом, уровень иммунной стимуляции, обеспечиваемый вакциной, может оказаться достаточным для предотвращения инфекции.
Даже если предположить, что эффективные противогрибковые вакцины будут созданы и смогут работать у людей с ослабленным иммунитетом, следующим серьезным препятствием станет проверка их эффективности. Большинство людей с ослабленным иммунитетом никогда не заболевают инвазивными грибковыми инфекциями, поэтому вакцина будет направлена на предотвращение редких, но крайне тяжелых событий. Это потребует проведения целевых клинических исследований в группах высокого риска. Такие исследования возможны, поскольку эпидемиология инвазивных грибковых инфекций хорошо изучена, однако они будут дорогостоящими. Дополнительные сложности создают разнородность пациентов и широкое применение профилактических противогрибковых препаратов.
Разработка вакцин также требует больших затрат, а целевая аудитория у противогрибковых вакцин уже, чем у вакцин, разработанных для широкой популяции. Тем не менее высокая заболеваемость и смертность при инвазивных грибковых инфекциях означают, что вакцина может быть экономически оправданной даже для ограниченных групп. Например, вакцина для профилактики аспергиллеза у пациентов, прошедших пересадку органов, или кокцидиомикоза у беременных может найти применение у четко определенных групп риска.
Технология мРНК-вакцин способна существенно снизить стоимость разработки вакцин на основе белковых антигенов. Белок Eng2, описанный в недавнем исследовании, хорошо подходит для создания мРНК-вакцины от инвазивных грибковых инфекций.
Вывод
Разработка профилактических вакцин от инвазивных грибковых заболеваний затруднена из-за их редкого и непредсказуемого возникновения у людей с ослабленным иммунитетом. Более реалистичным направлением могут быть терапевтические вакцины, поскольку грибковые инфекции часто протекают длительно и оставляют время для вакцинации, которая может усилить иммунный ответ и повысить эффективность противогрибковой терапии. Такой подход уже реализован для отдельных вирусных инфекций — например, для бешенства и гепатита А — и может быть проще с точки зрения оценки клинической эффективности.
Несмотря на сложности, отдельные противогрибковые вакцины уже проходили клинические испытания и показали обнадеживающую эффективность, в том числе в формате терапевтической вакцинации. Защитный потенциал антигена Eng2 указывает на возможность упростить разработку эффективной пангрибковой вакцины.
Источник
Fungal vaccines: so needed, so feasible, and yet so far off
