Содержание

Интерфероны в клинической практике

Интерфероны – группа сигнальных белков, которые обнаружены только у позвоночных животных. Биологические функции интерферонов отличаются разнообразием: противовирусная, иммуномодулирующая, антипролиферативная. Стимуляция интерферонами клеточных мембранных рецепторов вызывает активацию нескольких сотен генов. Интерфероны делятся на 3 основных типа в зависимости от биологических функций и  взаимодействия с определенными рецепторами.

Интерфероны I типа регулируют врожденный и приобретенный иммунный ответ. Они активируют клетки иммунной системы для подавления инфекций и борьбы с раковыми клетками. Регуляция осуществляется через взаимодействие с мембранным рецептором IFNAR.

Среди всех интерферонов I типа выделяют группу интерферонов альфа, для которых разработана рекомбинантная форма. Ее получают генно-инженерным способом, поэтому через нее невозможно заразиться инфекциями, передающимися через кровь. Рекомбинантые формы интерферона альфа-2a (IFN-α2a) и альфа-2b (IFN-α2b) используются в клинической терапии для лечения онкологических заболеваний, гематологических нарушений, гепатитов B и C, вирусных заболеваний кожи. Также IFN-α2a и IFN-α2b применяются в офтальмологии для лечения переднего и заднего сегментов глазного яблока.

Интерферон α2b при папилломатозе конъюнктивы

Интерферон α2b обладает свойствами подавлять  вирус папилломы человека (ВПЧ).  В случаях рецидивных поражений, вызванных ВПЧ, IFN-α2b используется в системной и местной адъювантной терапии. IFN-α2b снижает вирусную нагрузку в бокаловидных клетках эпителия конъюнктивы, продуцирующих муциновый слой слезной пленки.

При лечении папилломатоза конъюнктивы рекомбинантным IFN-α2b делают субконъюнктивальную инъекцию с хирургическим иссечением и криотерапией.

Папилломы конъюнктивы лечат местным применением IFN-α2b в дозировке 1 млн МЕ/мл по 4 раза в сутки. Полное разрешение заболевания происходит без рецидива в течение 6 недель при отсутствии побочных эффектов.

Папилломы слезного мешка и канальцев являются редкой причиной эпифоры, которая также лечится местным применением IFN-α2b.

В случаях рецидива плоскоклеточной папилломы IFN-α2b применяется местно в виде глазных капель и внутривенно под конъюнктиву. Длительное лечение в течение 8 месяцев приводит к ремиссии без рецидива. В данном случае интерферон α2b демонстрирует антиангиогенный эффект, который снижает рост фибробластов.

Интерферон α2b при неоплазии поверхности глаза

Плоскоклеточная неоплазия поверхности глаза (OSSN) – наиболее распространенная опухоль глазной поверхности, проявляется как патологический рост клеток плоского эпителия на поверхности глаза. OSSN может быть как доброкачественной, так и злокачественной. Опухоль может поражать конъюнктиву и поверхность роговицы, а также иногда проникать в глазное яблоко, глазницу и носослезную систему.

Среди факторов риска OSSN – воздействие солнечного излучения УФ-В, сигаретный дым, вирус папилломы человека, вирус иммунодефицита человека, нефтепродукты, прием иммунодепрессантов после трансплантации органов и пересадка роговицы.

Плоскоклеточную  неоплазию лечат хирургическим вмешательством или химиотерапией. В прошлом основным методом лечения OSSN было хирургическое иссечение опухоли. Однако вероятность рецидива после операции доходила до 56%.

Сейчас, когда это возможно, OSSN лечат препаратами для местного применения, среди которых: митомицин С, фторурацил и интерферон-альфа-2b. Преимущество этих препаратов перед хирургическим лечением OSSN – в том, что они покрывают всю поверхность глаза, поэтому воздействуют не только на пораженный участок, но и на отдаленные участки глаза, в которых OSSN может развиваться бессимптомно. Препараты вводят местно в качестве монотерапии либо как дополнение к хирургическому иссечению, если повышен риск рецидива.

Большинство врачей для лечения OSSN назначают митомицин С или интерферон-альфа-2b. Митомицин С может вызывать такие побочные эффекты как боль в глазах, слезотечение, раздражение и дефицит лимбальных стволовых клеток.

По сравнению с митомицином С, интерферон-альфа-2b более безопасен и вызывает меньше побочных эффектов:

Способ действия интерферона основан на привлечении фагоцитов врожденной иммунной системы в ткань опухоли. NK-клетки (естественные киллеры) и Т-лимфоциты разрушают клетки опухоли, приводя к регрессии плоскоклеточной неоплазии.

Клинические исследования показали эффективность интерферона-альфа-2b для лечения OSSN:

  • Местный ИФН-альфа-2b эффективен при монотерапии плоскоклеточной неоплазии глазной поверхности. Дозировка в 1 млн МЕ/мл по 4 раза в сутки. Побочные эффекты могут проявиться через 3 недели в виде внутриопухолевых кровотечений.
  • В других исследованиях использовались более высокие дозы ИФН-альфа-2b для устранения опухоли. В одном случае рекомендованная доза составила 3 млн МЕ/мл по 4 раза в сутки, с повторением терапии через 3 месяца после клинического разрешения опухоли. В другом исследовании разрешения конъюнктивального и роговичного интраэпителиального поражения достигли в течение 6 недель. На первом этапе использовалась однократная субконъюнктивальная инъекция рекомбинантного интерферона-альфа-2b в дозировке 3 млн МЕ/мл. На втором этапе были назначены капли ИФН-альфа-2b для местного применения в концентрации 1 млн МЕ/мл по 4 раза в сутки.
  • В одном исследовании наблюдалось первоначальное увеличение объема конъюнктивально-роговичной интраэпителиальной опухоли в начале терапии ИФН-альфа-2b. Однако в течение 60 дней опухоль полностью регрессировала.
  • В индийском клиническом исследовании пациентам с OSSN вводили 1 миллион МЕ/мл ИФН-альфа-2b в виде глазных капель 4 раза в день до полного клинического разрешения опухоли.У 91,6% пациентов опухоли полностью разрешились за 3,25 месяца. Долгосрочных осложнений и рецидивов не было. Детали исследования – в статье «Интерферон-альфа-2b для лечения опухолей поверхности глаза». Исследование опубликовано в журнале Asia-Pacific Journal of Ophthalmology.
  • Американские ученые исследовали эффективность интерферона-альфа-2b для лечения пациентов с OSSN. В исследовании участвовали 20 человек. Пациенты получали только интерферон для местного применения, без субконъюнктивальных инъекций. Глазные капли ИФН-альфа-2b в дозировке 1 млн МЕ/мл вводили 4 раза в день. В этом исследовании у пациентов были опухоли разных стадий: Tis – предраковое состояние, при котором опухоль не распространилась на соседние ткани, и T3 – более глубоко проникающее злокачественное новообразование. После местного лечения интерфероном-альфа-2b опухоль полностью разрешилась в 83% случаев в среднем в течение 6 месяцев. В 17% случаев опухоль разрешилась частично. Детали исследования – в статье «Интерферон-альфа-2b эффективен и безопасен для лечения плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза». Исследование опубликовано в журнале JAMA Ophthalmology.
  • В индийском клиническом исследовании 31 пациент с OSSN вводил глазные капли ИФН-альфа-2b в дозировке 1 млн МЕ/мл 4 раза в день. При этом интерферон не хранили в холодильнике. Опухоль полностью разрешилась в 83,9% случаев. Среднее время полного разрешения опухоли – 12 недель. Детали исследования – в статье «Интерферон-альфа-2b для лечения опухолей поверхности глаза». Исследование опубликовано в журнале Indian Journal of Ophthalmology.

Интерферон-альфа-2b для местного применения эффективен и безопасен для лечения плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза не только предракового состояния стадии Tis, но и стадии T3 – более глубоко проникающего злокачественного новообразования. Лечение интерфероном следует назначать только после гистопатологического подтверждения OSSN.

Интерфероны α2a и α2b при офтальмологических нарушениях поверхности глаза

Первичный приобретенный меланоз с атипией успешно лечится топическим IFN-α2b без каких-либо системных или местных побочных эффектов. Лечение проводится 6-недельными курсами с небольшими интервалами между ними. Дозировка 1 млн МЕ/мл по 5 раз в сутки. После первого курса опухоль в среднем уменьшается на 66%, после второго – еще на 55%, после третьего – на 74% по сравнению со вторым. В клиническом исследовании зафиксировано, что одному пациенту потребовалось 6 курсов, чтобы получить уменьшение опухоли на 98% по сравнению с первоначальным размером.

Топические глазные капли IFN-α2b также используются для дополнительной терапии пациентов с меланомой конъюнктивы после хирургической операции.

Наиболее распространенной лимфомой придатков глаза является В-клеточная лимфома. Чаще всего она диагностируется у пожилых пациентов. Для ее лечения IFN-α2b вводится в очаг поражения субконъюнктивально в дозировке 1,5 млн МЕ в течение 4 недель по 3 раза в неделю. При положительной динамике цикл лечения повторяют уже в дозировке 1 млн МЕ с такой же периодичностью и длительностью терапии. В результате такого подхода происходит полное разрешение заболевания с небольшим количеством кратковременных побочных эффектов. В то же время рецидив наблюдается в 15% случаев.

Двусторонние язвы Мурена у пациентов с хроническим гепатитом также успешно лечатся топическим IFN-α2b. Монотерапия интерфероном-α2b в дозировке 1 млн МЕ/мл (1 капля каждые 2 ч) позволяет устранить поражение, не вызывая рецидива.

При лечении весеннего кератоконъюнктивита эффективен топический IFN-α2b в дозировке 1 млн МЕ/мл по 4 раза в сутки в течение 2 месяцев.

Местная терапия кератита простого герпеса традиционно проводится ацикловиром. Однако для штаммов, резистентных к ацикловиру, эффективно использовать дополнительно и IFN-α2a. Для пациентов с ослабленным иммунитетом также рекомендована такая дополнительная терапия. Лечебный эффект основан на иммуномодулирующем действии IFN-α2a по привлечению цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток и макрофагов к пораженным фрагментам роговицы.

В ряде исследований обнаружено, что интерферон α2b может использоваться офтальмологами в  пред-  и послеоперационный период. При оперировании глаукомы IFN-α2b применяется для снижения количества осложнений со стороны роговицы. Эффект основан на ингибировании пролиферации фибробластов Теноновой капсулы. А после эксимерлазерной фоторефрактивной кератэктомии интерферон предотвращает помутнение роговицы, но одновременно может вызвать задержку заживления эпителия, поскольку индуцирует воспалительную иммунную реакцию.

Интерфероны альфа для терапии метастазов почечно-клеточного рака

Интерферон альфа обладает прямым антипролиферативным действием на раковые клетки почек in vitro. Он стимулирует мононуклеарные  клетки организма и усиливает экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости.

В качестве монотерапии при внутриглазных метастазах почечно-клеточного рака эффект IFN-α оценивается приблизительно в 20% . Поэтому для лечения рекомендовано его применение в комбинации с 13-цис-ретиноевой кислотой или с интерлейкином-2 и фторурацилом совместно.

В одном исследовании описано успешное использование IFN-α для консервативного лечения метастаза в радужной оболочке. Опухоль полностью регрессировала в течение 16 недель после начала лечения. А уменьшение ее размера началось через 3 недели.

Интерфероны α2a и α2b в терапии увеитов

Для лечения угрожающих зрению тяжелых увеитов широко применяются иммунодепрессанты. Если увеит устойчив к традиционной терапии, то в качестве альтернативного лечения могут быть использованы препараты IFN-α2a и IFN-α2b.

Исследование лечения 12 пациентов с увеитом продемонстрировало положительный клинический ответ у 83%. Снижалось помутнение стекловидного тела.  Макулярный отек исчезал в течение первых дней терапии. Пациентам вводили подкожно IFN-α2b в дозировке 3 млн МЕ в сутки в течение 3 дней. Потом на срок от 2 до 4 недель увеличивали дозу до 6 млн МЕ в сутки. Затем в зависимости от динамики заболевания доза индивидуально корректировалась. Побочные эффекты хорошо переносились пациентами, хоть и были частыми.

В другом исследовании (45 пациентов) клинический результат был достигнут в 82.6% случаев при болезни Бехчета. У пациентов с другими типами увеита – в 59% случаев. Препарат IFN-α2a  вводился подкожно в дозировке 3 млн МЕ по 3 раза в неделю.

Тем не менее, среди врачей пока нет консенсуса по дозировке IFN-α2a  при лечении увеитов.  В одних исследованиях максимальные концентрации достигают 6 – 9 млн МЕ на инъекцию, а в других исследованиях в целях безопасности вводят дозы ниже 3 млн МЕ.

Терапия серпигинозной хориодопатии с использованием интерферона α2a

Серпигинозная хориодопатия – хроническое прогрессирующее поражение пигмента сетчатки, хориокапилляров и хориоидеи. Заболевание сопровождается рецидивами и приводит к потере зрения. Ежедневные субконъюнктивальные инъекции 1 млн МЕ IFN-α2a  способствуют поддержанию остроты зрения, останавливают прогрессирование заболевания и вызывают ремиссию.  Лечебный эффект основан на усилении экспрессии HLA-антигена I класса в лимфоидных клетках и перенаправлении активности Т-лимфоцитов.

Терапия интерфероном может быть использована в качестве альтернативного способа лечения рефрактерных форм  серпигинозной хориодопатия. Также IFN-α2a является хорошим заменителем иммуносупрессивных препаратов при развитии значительных побочных эффектов.

Побочные эффекты лечения проявляются в виде миалгии и транзиторной лихорадки, что означает попадание препарата в кровоток. Однако субконъюнктивальное введение недостаточно в качестве системной дозы. Тем не менее, потенциальная токсичность IFN-α2a  при субконъюнктивальном введении подлежит дальнейшему изучению.

Интерфероны α2a α2b при макулярных расстойствах

Большое количество исследований отмечало эффективность терапии интерфероном альфа у пациентов с кистозным макулярным отеком (КМО).

Интерферон α2a  включают в схему лечения постинфекционного увеита с КМО. При введении в низких дозах IFN-α2a способен поддерживать  ремиссию в течение долгого времени. Традиционная противовоспалительная терапия хронического КМО при отсутствии результатов может быть заменена на использование IFN-α2a.

При терапии интерфероном-α2a в течение 6 месяцев  наблюдается улучшение остроты зрения пациентов, регресс воспалительных симптомов, уменьшение сосудистой утечки, увеличение средней центральной толщины макулы. Однако антиэкссудативные механизмы действия препаратов интерферона остаются неясными.

В ряде исследований была показана эффективность IFN-α2a и IFN-α2b для лечения рефрактерного КМО вторичного увеита. Исследователи вводили подкожно IFN-α2a в дозах 3 или 6 млн МЕ в сутки (в зависимости от массы тела). Доза IFN-α2b составляла 6 млн МЕ в сутки. Терапия проводилась в течение 6 месяцев. Вводимая доза препарата уменьшалась ежемесячно.

Побочные эффекты при лечении офтальмологических заболеваний интерферонами

Минимальные побочные эффекты наблюдаются при использовании местных глазных капель IFN-α2b. Препараты хорошо переносятся пациентами. Возможные побочные эффекты: фолликулярный конъюнктивит, поверхностная кератопатия.

Побочные эффекты подкожного введения IFN-α2a также хорошо переносились пациентами. Наиболее распространены гриппозные симптомы, покраснение и боль в месте инъекции, тошнота, потеря аппетита.

Некоторые исследования сообщают о тяжелых побочных эффектах при введении IFN-α2a и IFN-α2b в высоких дозировках: рвоте, диареи, боли в животе, потливости, зуде, выпадении волос, гипертонии, гипотензии, аритмии, инфаркте миокарда, депрессии, обострении псориаза, дисфункции щитовидной железы.

Многие побочные эффекты были обратимыми при снижении доз инъекций интерферона.

Выводы

Исследователи продемонстрировали потенциал терапии офтальмологических заболеваний с помощью интерферонов альфа. Была доказана эффективность лечения переднего и заднего сегментов глаза. IFN-α2a и IFN-α2b были полезны в качестве альтернативного лечения в случаях, когда традиционная терапия не приводила к значимому улучшению.

Препараты для местного использования в виде глазных капель были наиболее безопасными и вызывали меньшее количество побочных эффектов.

Ретробульбарные инъекции оказались более эффективными, чем системное лечение.

Источники