Вирус Западного Нила (WNV) — инфекция, передающаяся комарами, и одна из причин вирусного энцефалита. В 2023 году вирус впервые зарегистрировали в 22 регионах Европейского союза, а в 2024 году зафиксировали рекордное распространение — 212 регионов в 19 странах. Крупная вспышка произошла в 2024 году и в Израиле — более 930 случаев и 73 смерти за один сезон.
Хотя тяжелые формы заболевания встречаются редко — менее чем у 1% инфицированных заболевание прогрессирует до энцефалита, — более 90% случаев приводят к госпитализации, а у 67% пациентов развиваются неврологические осложнения. Смертность при энцефалите достигает около 20%. При этом более 99% инфекций WNV проходят бессимптомно или вызывают лишь легкое кратковременное заболевание, похожее на грипп.
Долгое время оставалось неясным, почему у одних людей инфекция протекает легко, а у других — приводит к тяжелым последствиям. Новые данные показывают: важную роль играют аутоантитела, нейтрализующие интерфероны I типа (ИФН-I).
Анализ нескольких групп пациентов из Европы и США показал: такие аутоантитела есть примерно у трети госпитализированных больных и еще чаще встречаются при поражении нервной системы. Эксперименты подтвердили, что эти аутоантитела подавляют защитное действие ИФН-α2, ИФН-β и/или ИФН-ω и тем самым облегчают размножение вируса.
Аутоантитела к ИФН-I появляются не из-за инфекции вируса Западного Нила — они уже присутствуют в организме до заражения. Их частота увеличивается с возрастом: они встречаются менее чем у 1% людей младше 65 лет и более чем у 4% людей старше 70. Наличие таких антител резко повышает риск тяжелого заболевания — в десятки и даже сотни раз, в зависимости от уровня и нейтрализующей активности.
Похожий механизм выявлен и при других вирусах, передающихся через укусы насекомых, а также при тяжелых реакциях на некоторые живые вакцины. Это показывает, что аутоантитела к ИФН-I — общий и значимый фактор риска тяжелых вирусных инфекций.
Чтобы уточнить роль этого механизма, международный коллектив ученых изучил семь групп пациентов, зараженных вирусом Западного Нила, включая группы, собранные во время вспышек 2023-2024 годов.
Группы пациентов с инфекцией вируса Западного Нила
В исследование включили 225 госпитализированных пациентов с тяжелым течением инфекции из Европы, Израиля и США.
Тяжелые случаи:
- нейроинвазивные формы — 89%:
- энцефалит — 68%;
- менингит — 14%;
- острый вялый паралич — 3%;
- другие неврологические формы — 3%;
- без признаков нейроинвазии — 11%.
Дополнительные группы:
- легкое течение (лихорадка, гриппоподобные симптомы) — 61 пациент;
- контрольная группа с недавней инфекцией — 32 человека (выявление при скрининге доноров крови).
Смертность при нейроинвазивных формах (данные для 150 пациентов):
- общая — 15% (23 из 150 пациентов);
- энцефалит — 17%;
- острый вялый паралич — 33%;
- менингит — 7%;
- другие неврологические формы — 0%.
Среди госпитализированных пациентов без нейроинвазивного заболевания летальных исходов не зарегистрировано.
Аутоантитела к интерферонам при бессимптомной инфекции WNV
Ученые исследовали 318 участников из трех групп: бессимптомной, с легким течением, с опасным для жизни заболеванием. Аутоантитела к ИФН-α2, ИФН-β и ИФН-ω выявляли методом ELISA и проверяли их нейтрализующую активность.
Уровни аутоантител у бессимптомной группы:
- ниже порога обнаружения — 78%;
- уровни аутоантител хотя бы к одному ИФН немного выше порога обнаружения — 12%;
- высокие — 9%.
Нейтрализующая активность:
- отсутствует при высоких концентрациях ИФН-α2, ИФН-β и ИФН-ω — во всех образцах;
- отсутствует при промежуточных концентрациях ИФН-β — во всех образцах;
- выявлена при физиологической концентрации (100 пг/мл) — 3%, только для ИФН-ω.
Нейтрализующие аутоантитела к ИФН-α и ИФН-ω полностью блокируют их связывание с рецептором IFNAR1/2. В отличие от них, ненейтрализующие аутоантитела даже при высоком уровне лишь частично мешают этому процессу — они связываются с одной субъединицей рецептора и делают это с низкой прочностью. Это различие объясняет, почему результаты ELISA не всегда совпадают с данными тестов нейтрализации.
Аутоантитела к интерферонам при легком течении WNV
В группе с легким течением инфекции аутоантитела к интерферонам встречались редко и имели низкую нейтрализующую активность.
Уровни аутоантител у группы с легким течением инфекции:
- ниже порога обнаружения — 92%;
- уровни аутоантител хотя бы к одному ИФН немного выше порога обнаружения — 3%;
- высокие — 5%.
Нейтрализующая активность:
- отсутствует при высоких концентрациях ИФН-α2, ИФН-β и ИФН-ω — во всех образцах;
- отсутствует при промежуточных концентрациях ИФН-β — во всех образцах;
- выявлена при низкой концентрации ИФН-ω — 2%.
Частота аутоантител, нейтрализующих интерфероны, была одинаково низкой в бессимптомной группе и группе с легким течением заболевания — около 2%. Во всех случаях они нейтрализовали только ИФН-ω и только при низких концентрациях.
Аутоантитела к интерферонам при тяжелом WNV
В группе с тяжелым течением инфекции аутоантитела встречались часто — в 32% случаев — и обладали выраженной нейтрализующей активностью.
Нейтрализация высоких концентраций ИФН:
- ≥1 ИФН — 29%;
- ИФН-α2 — 25%;
- ИФН-ω — 23%;
- ИФН-β — 4%.
Комбинации (высокие концентрации):
- только ИФН-α2 — 4%;
- только ИФН-β — 2%;
- только ИФН-ω — 2%;
- ИФН-α2 + ИФН-ω — 19%;
- все три ИФН — 3%.
Нейтрализация физиологических концентраций:
- ≥1 ИФН — 36%;
- ИФН-α2 — 29%;
- ИФН-ω — 29%;
- ИФН-β — 8%.
8% образцов нейтрализовали только низкие концентрации ИФН.
Аутоантитела к интерферонам при нейроинвазивном WNV
У пациентов с нейроинвазивными формами WNV аутоантитела встречались чаще: 32% имели повышенные уровни, а 29% — нейтрализовали высокие концентрации интерферонов. У 36% пациентов такие аутоантитела нейтрализовали физиологические концентрации ИФН.
Наиболее высокая частота аутоантител отмечена при энцефалите: 34%, 32% — с нейтрализацией высоких концентраций ИФН и 38% — физиологических. Это выше, чем при других формах — менингите и остром вялом параличе.
Аутоантитела обнаруживали как у выживших, так и у умерших пациентов — 34% и 44% соответственно.
В целом, нейтрализующие аутоантитела к ИФН-α2, ИФН-β и ИФН-ω выявляются почти у 40% пациентов с нейроинвазивным WNV, особенно при энцефалите.
Влияние пола на распространенность аутоантител при WNV
Аутоантитела, нейтрализующие интерфероны, чаще выявлялись у мужчин с тяжелым WNV: около 40% у мужчин против 25-27% у женщин. Аналогичная тенденция наблюдалась при нейроинвазивных формах.
В группах с легким и бессимптомным течением различий между мужчинами и женщинами не выявлено — аутоантитела встречались редко в обеих группах.
Влияние возраста на распространенность аутоантител при WNV
Носители аутоантител были значительно старше: около 70-72 лет против 60-65 лет у лиц без аутоантител. Это различие выражено в группе тяжелого WNV и отсутствует при легком течении заболевания.
Частота аутоантител увеличивается с возрастом и максимальна после 65 лет: при тяжелом WNV до 43% против 22% у более молодых пациентов. Аналогичный рост аутоантител наблюдается при нейроинвазивных формах. Наибольшая распространенность отмечена у мужчин старше 65 лет с энцефалитом — до 47%.
Аутоантитела как фактор риска тяжелого WNV
Аутоантитела, нейтрализующие ИФН-I повышают риск тяжелого WNV. Нейтрализация низких концентраций ИФН-α2 и/или ИФН-ω увеличивает риск тяжелого WNV примерно в 15-20 раз. При одновременной нейтрализации ИФН-α2 и ИФН-ω риск возрастает до 40-50 раз.
Аутоантитела, нейтрализующие высокие концентрации интерферонов, связаны с еще более высоким риском — около 30-80 раз. При нейтрализации одновременно ИФН-α2 и ИФН-ω риск достигает 100-120 раз, а при нейтрализации всех трех интерферонов — ИФН-α2, ИФН-β и ИФН-ω — увеличивается до 170-350 раз.
Максимальный риск тяжелого WNV наблюдается у пациентов моложе 65 лет с аутоантителами к интерферонам.
Аутоантитела и риск нейроинвазивного WNV
У пациентов с нейроинвазивными формами WNV аутоантитела к интерферонам встречаются значительно чаще и резко повышают риск энцефалита.
Нейтрализация низких концентраций ИФН-α2 и/или ИФН-ω увеличивает риск примерно в 15-20 раз. При одновременной нейтрализации ИФН-α2 и ИФН-ω риск дополнительно возрастает.
Аутоантитела, нейтрализующие высокие концентрации интерферонов, связаны с повышением риска до 30-80 раз, а при одновременной нейтрализации ИФН-α2 и ИФН-ω — до 100-200 раз и более.
Максимальный риск наблюдается при нейтрализации всех трех интерферонов — более чем в 100-200 раз выше, особенно для энцефалита.
Вывод
Аутоантитела, нейтрализующие ИФН I типа, лежат в основе почти половины случаев энцефалита WNV и выявляются примерно у 38% пациентов с нейроинвазивными формами заболевания.
Риск заболевания резко возрастает: от около 20 раз при нейтрализации низких концентраций ИФН до более 2000 раз при нейтрализации высоких концентраций ИФН-α2 вместе с ИФН-ω, особенно у лиц моложе 65 лет.
При этом у бессимптомных лиц частота аутоантител не отличается от общей популяции, что подтверждает их роль в развитии тяжелых форм WNV, включая нейроинвазивные формы и энцефалит.
